Trastornos alimentarios

1. Por exceso de ingesta: obesidad

La alimentación constituye hoy en día una de las grandes preocupaciones sociales, puesto que el desarrollo de los países conlleva en la mayoría de los casos a la aparición de trastornos alimentarios que tienen en el corto y medio plazo graves consecuencias. Los trastornos alimentarios constituyen en la actualidad un problema muy grave de salud pública y la obesidad ha sido catalogada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la epidemia del siglo XXI. Según datos de esta organización, en 2014 más de 1900 millones de adultos de más de 18 años tenían sobrepeso, y de estos, 600 millones eran obesos. Esto supone que aproximadamente el 13% de la población adulta mundial mayor de 18 años en 2014 eran obesos y un 39% tenían sobrepeso. Desde el año 1980 hasta 2014 el número de personas obesas se ha multiplicado por más de dos y, siendo estos datos ya en la actualidad muy alarmantes, aún lo son más las previsiones para los próximos años, ya que la gran mayoría de los expertos en esta área están de acuerdo en que los cálculos para el futuro muestran una clara tendencia de incremento en estos porcentajes.

Motivo especial de preocupación lo constituye el alto índice de sobrepeso infantil que cifraba la OMS en 2013 en más de 42 millones de niños menores de cinco años de edad. En nuestro país, en el año 2005 las autoridades sanitarias promovieron una campaña contra la obesidad infantil con el objetivo, por una parte, de inculcar hábitos de alimentación saludable y, por otra, de tomar medidas en relación con la industria alimentaria para fomentar la utilización de componentes saludables en los alimentos y descartar aquellos de los que se conocen sus efectos dañinos a corto y largo plazo. Hoy en día las consecuencias de la obesidad para la salud están claramente detectadas y catalogadas en lo que se conoce como «el Síndrome Me tabólico». Este síndrome engloba trastornos que hasta ahora se consideraban enfermedades aisladas pero que, por su etiología, son ya agrupadas bajo esta etiqueta. Estos trastornos son la diabetes, la obesidad, la hipertensión, la hiperlipemia y la arterioesclerosis. Cuando se analizan estos datos cabe preguntarse por qué un sistema que está diseñado para procurar a los organismos energía suficiente con la que llevar a cabo la actividad que los cambios ambientales demandan, pierde con frecuencia la capacidad de regular de forma óptima los procesos que controla provocando trastornos graves de salud, que en una proporción significativa contribuyen a la muerte.

Pero, ¿por qué se produce la obesidad? La respuesta es muy sencilla, la obesidad se produce cuando el número de calorías que ingiere una persona supera al número de calorías que gasta. El balance energético se desequilibra y el resultado es que las calorías en exceso se almacenan en los depósitos a largo plazo del tejido graso (cuadro 3).

El gran incremento en los índices de obesidad en las sociedades desarrolladas se debe fundamentalmente a dos factores, el aumento de alimentos de alto contenido calórico en la dieta, sobre todo azúcares y grasas, y a la disminución de la actividad física que impera en general en los países en los que la tecnología ha procurado una vida más sedentaria a sus habitantes. Estos cambios, que permiten a los individuos una vida más cómoda y confortable, tienen como contrapartida un alto riesgo en padecer obesidad y diversos trastornos relacionados con ésta.

1.1. El Síndrome Metabólico, la insulinorresistencia y el fenotipo ahorrador

Parte de la explicación de por qué la obesidad ha llegado a ser una epidemia en nuestros días se puede obtener conociendo cuál ha sido la evolución de este sistema a lo largo de la existencia de la humanidad.

José Enrique Campillo, en su libro El mono obeso. La evolución humana y las enfermedades de la opulencia: diabetes, hipertensión, arteriosclerosis (2004), basándose en estudios realizados por su propio grupo y por otros autores, hace una revisión de la posible influencia del diseño evolutivo del sistema alimentario de los seres humanos en el incremento tan alarmante de la obesidad en poblaciones que viven en sociedades desarrolladas.

La conclusión de todos los estudios realizados en este ámbito es que el sistema de control de la alimentación, resultado de la evolución de millones de años, se ve forzado a responder en una situación diferente a la situación real en la que evolucionó.

Los primates antecesores de los homínidos habitaban territorios en los que la alimentación no debía ser un problema, puesto que su actividad se desarrollaba en bosques tropicales en los que la alimentación estaba basada en nutrientes vegetales de los que podía disponer en cantidades considerables. Pero esta situación no duró mucho tiempo y los periodos posteriores de la evolución no se caracterizaron ni por el mismo tipo de nutrientes ni por su completa disponibilidad; la dieta se transformó en eminentemente carnívora y su presencia no estaba en absoluto garantizada, por el contrario, dependía de lo que podían conseguir en función de la época del año y con mucha frecuencia no tenían con qué alimentarse. En estas condiciones, un sistema que les permitiera obtener el mayor aprovechamiento de todo lo que ingerían les garantizaría una mayor probabilidad de supervivencia. Esta situación se mantuvo durante algunos millones de años, lo que dio como resultado que toda la anatomía y fisiología de los individuos se fuera adaptando a estas condiciones, que fueron las predominantes durante un periodo muy extenso.

En épocas ya muy recientes, los humanos comenzaron a establecerse en lugares de forma más permanente, a cultivar sus propias cosechas y a disponer de nuevo de manera regular de la cantidad de alimentos necesarios para su supervivencia. Esta modificación de costumbres trajo como consecuencia dos cambios muy importantes, por una parte, la dieta varió considerablemente incrementando proporcionalmente la cantidad de hidratos de carbono que se ingerían, procedentes sobre todo del cultivo de cereales y, por otra, los periodos de hambruna, aunque siguieron existiendo, no eran tan intensos ni se prolongaban tanto en el tiempo como en épocas anteriores. Estos dos factores, la cantidad de hidratos de carbono y, sobre todo azúcares, que se ingieren en la dieta, y la disponibilidad continua de alimentos, es lo que caracteriza a las sociedades desarrolladas en la actualidad. Tomando en consideración la evolución del hombre, estos cambios se han producido en un periodo mínimo de tiempo, lo que no ha posibilitado la adaptación de los organismos a esta nueva situación (Campillo, 2004; Corella y Ordovás, 2007).

¿Qué supuso esto para el desarrollo del sistema digestivo y su regulación y cómo podría explicar el incremento tan importante en los casos de obesidad y de síndrome metabólico en la actualidad? Parece ser que la insulinorresistencia podría ser el mecanismo desencadenante de todo este proceso.

La insulina constituye la llave para que las células del organismo puedan utilizar la glucosa y mantener así el metabolismo energético, sin embargo, las neuronas están exentas de esta condición ya que pueden utilizar la glucosa directamente sin intervención de la insulina. La insulinorresistencia es la principal causa de la diabetes tipo 2. Esta se produce cuando hay algún impedimento para que la insulina se una a sus receptores en las células impidiendo, por tanto, el paso de la glucosa. Este impedimento puede ser por parte del receptor o de la propia insuli na, pero el caso es que el mecanismo no funciona, la glucosa no puede pasar al interior de las células y como consecuencia de estos dos sucesos se incrementan los niveles de glucosa en sangre.

El alto nivel de glucosa estimula al hígado para que siga secretando insulina, lo que provoca a la vez un incremento considerable de los niveles de insulina en la circulación sanguínea. Por tanto, la ineficacia de la insulina en activar sus receptores provoca un enlentecimiento considerable de la captación de la glucosa por las células. Cuando esta situación se mantiene en el tiempo, el metabolismo del hígado se encuentra alterado, lo que tiene efectos sobre los transportadores de las grasas, produciendo una acumulación de estas en las paredes de las arterias y provocando otros dos síntomas característicos del síndrome metabólico: la arteriosclerosis y la hipertensión (Campillo, 2004).

La propensión hacia la insulinorresistencia podría tener una base genética, y algunos autores han propuesto que la insulinorresistencia y la posterior hiperinsulinemia resultante por la falta de efecto de la insulina podría ser el mecanismo del que la evolución ha dotado a los organismos para sobrevivir en ambientes hostiles.

El cerebro para su mantenimiento necesita una aportación constante de glucosa y puesto que este suministro es imprescindible para la supervivencia, un mecanismo que impidiera que la glucosa fuera utilizada masivamente por otras células del organismo redundaría a la larga en una mejor adaptación a condiciones en las que la alimentación no está disponible de forma permanente y hay escasa contribución de hidratos de carbono en la dieta como consecuencia de una alimentación eminentemente carnívora. Por tanto, una disminución en el efecto de la insulina en estas condiciones no es perjudicial, al contrario, se convierte en una ventaja.

El problema es que cuando esta situación cambia y de una dieta con alto contenido proteico y bajo en carbohidratos se pasa a una dieta con una proporción alta de hidratos de carbono, la ventaja se convierte en desventaja por los efectos que se han descrito y, sobre todo, en los tiempos más recientes en los que los carbohidratos que se consumen tienen un alto contenido de azúcares refinados que hacen que la disponibilidad de glucosa por parte del organismo sea mayor.

A favor de esta hipótesis estaría el hecho de que durante el embarazo las mujeres presentan cierto grado de insulinorresistencia dando lugar a lo que se conoce como diabetes gestacional. Esta insulinorresistencia en los tejidos de la madre le permite al feto disponer de más glucosa durante su desarrollo (Colagiuri y Miller, 2002; Campillo, 2004).

Lo que se ha descrito en el párrafo anterior son las características de lo que se ha denominado fenotipo ahorrador, es decir, la existencia de un metabolismo muy eficaz que aprovecha todos los nutrientes pero que a la vez es capaz de llenar todo lo posible tanto los almacenes de reservas a corto como a largo plazo. La hipótesis del gen ahorrador publicada por Neel en 1962 contemplaba la posibilidad de que la tendencia del organismo a almacenar y aprovechar toda la energía disponible en los nutrientes que ingiere se produjera por una determinación genética cuya expresión fenotípica es la insulinorresistencia (Neel, 1962, O’Dea, 1991).

Posteriormente, Hales y Barker en 1992 proponen la hipótesis del fenotipo ahorrador, basándose en estudios realizados en la población india. Esta hipótesis sugería que el bajo peso de los niños al nacer, producto de la desnutrición durante la etapa fetal, daba como resultado un incremento en el riesgo de padecer diabetes tipo 2. Estudios posteriores han determinado que, además de bajo peso al nacimiento, la desnutrición durante la gestación provoca alteraciones en las células del páncreas que secretan insulina, las células β. Este deterioro justificaría la insulinorresistencia que se detecta en estos bebés (Hales y Barker, 1992; Phillips, 1996; 2013; Yajnik, 2013).

Otros autores sugieren que, además de la desnutrición, el bajo peso al nacer que depende de una falta de funcionamiento de la insulina podría ser debido a una alteración genética que afecte a factores implicados en la regulación de la secreción de insulina en el feto o a la sensibilidad de los tejidos fetales a la acción de la insulina (Hattersley y Tooke, 1999).

Por tanto, la posibilidad de adaptar los sistemas implicados en la nutrición a las condiciones de la calidad y disponibilidad de la dieta adquiriendo un fenotipo ahorrador que facilita la supervivencia del individuo, supuso evolutivamente una enorme ventaja para el desarrollo de la especie humana, y podría explicar cómo por efecto ambiental o genético, en el caso de la población india, por ejemplo, los bebés nacen con poco peso y con resistencia a la insulina.

El hecho de que esto se produzca durante un momento crítico del desarrollo, en las primeras etapas de la vida, y que sus efectos sean irreversibles, determina a largo plazo un incremento del riesgo a padecer enfermedades como las que se incluyen en el síndrome metabólico, constituyendo en la actualidad un problema grave de salud (Rinaudo y Wang, 2012; Hales and Barker, 2013; Wells, 2013).

Por lo visto anteriormente, se podría explicar por qué en la actualidad la obesidad constituye una epidemia en los países desarrollados y el interés por parte de los gobiernos en parar las alarmantes cifras que cada año aparecen sobre este trastorno en diferentes entornos. Pero lo que cabe preguntarse es por qué si la obesidad trae como consecuencia trastornos de salud grave para las personas que la padecen, ¿qué mecanismos provocan que sea tan difícil controlar la ingesta para que el aporte y gasto energéticos sean equilibrados? La respuesta parece estar en que la evolución no solo ha favorecido genética y ambientalmente una predisposición a fortalecer los procesos por los cuales el organismo acumule toda la energía posible en los almacenes a corto y largo plazo, sino que también ha provisto a los organismos de un mecanismo cerebral que reconoce a la comida, sobre todo aquellos alimentos que aportan mayor cantidad de energía al cuerpo, como un refuerzo o recompensa con un alto valor hedónico para asegurarse de que, a pesar de que los almacenes energéticos estén llenos, el organismo esté lo suficientemente motivado ante su presencia para ingerirlos (Di Leone et al., 2012). Por esto, en los últimos años se han llevado a cabo una gran cantidad de estudios sobre el sistema de recompensa cerebral y su relación con el sistema de la ingesta para tratar de entender los mecanismos que promueven y mantienen la obesidad.

1.2. Obesidad y circuito de recompensa

Hace una década surgieron en la literatura científica algunos artículos que planteaban una cuestión muy relevante en relación con el trastorno de la obesidad. La cuestión es: ¿podría ser considerada la obesidad un trastorno adictivo? ¿Cuáles serían las razones que podrían justificar una respuesta afirmativa?

En primer lugar, en el apartado correspondiente a los circuitos cerebrales de recompensa relacionados con la conducta de ingesta se explicaba la base neuroanatómica por la cual la ingesta de alimentos con alto valor hedónico es reforzada y se indicaba, además, que las estructuras clave para el efecto recompensante y adictivo de las drogas coinciden con las que alimentos de alto valor hedónico activan para producir sus efectos. Por otra parte, los resultados ya descritos de que la ingestión de alimentos de alta palatabilidad puede producir liberación de dopamina en estructuras implicadas en el refuerzo y la recompensa, efecto característico del consumo de drogas, permitirían plantear la cuestión de si la comida podría estar actuando a través de los mismos mecanismos que las drogas en estos circuitos cerebrales. Finalmente, el hecho de que individuos obesos no sean capaces de reducir su ingesta a pesar de que sus demandas energéticas estén satisfechas y sus almacenes a corto y largo plazo repletos, sino que continúan comiendo aunque sean conscientes de que esto les puede provocar serios problemas de salud, hace pensar que la pérdida de control sobre los alimentos que se ingieren puede ser debida a sus propiedades reforzantes. Estas tres consideraciones han provocado que muchos investigadores se pregunten si la obesidad podría ser considerada como un trastorno adictivo, llegando algunos de ellos incluso a plantear la posibilidad de incluir la obesidad en la categoría de los trastornos de adicción en el DSM-V (Devlin, 2007; Volkow y O’Brien, 2007). Esta posibilidad abriría un nuevo campo de investigación susceptible de revelar claves de interés en el tratamiento de este trastorno.

Aunque como resultado de algunas investigaciones se haya sugerido que algunos casos de obesidad sí podrían estar incluidos entre los trastornos de adicción en el DSM-V, sigue habiendo controversia en torno a esta cuestión que aún está sin resolver. Durante las dos últimas décadas se han llevado a cabo un gran número de estudios sobre este tema pero los resultados no son del todo concluyentes, ya que si bien hay datos que parecen apoyar esta idea, también es cierto que otros resultados no acaban de confirmar completamente la hipótesis. El hecho de que los sustratos neurales a través de los cuales tanto drogas como comida ejerzan sus efectos reforzadores sean los mismos, no quiere decir que los mecanismos que controlen ambos efectos tengan que coincidir en su totalidad.

¿Qué datos sugieren que la comida actúa como un reforzador natural activando los mismos circuitos que las drogas y cuáles sugieren que ambas, comida y drogas, tienen mecanismos de acción diferentes? Los primeros trabajos realizados en roedores parecían confirmar que un incremento en el consumo de determinadas sustancias altamente palatables como el azúcar presentaban características de conducta adictiva similar a la desencadenada por las drogas. Se ha demostrado en estudios con ratas que tenían acceso a la comida normal durante 12 horas al día, que cuando se les permitía un acceso intermitente a una solución de azúcar (2 h/día, 3 veces por semana) desarrollaban una serie de conductas que también se producían cuando las ratas estaban bajo un programa de autoadministración de drogas: bingeing-atracones, withdrawal-abstinencia, craving-búsqueda y cross-sensitization-sensibilidad cruzada y, lo que era más importante, junto con estas conductas se producían una serie de cambios cerebrales que también presentaban las ratas que se autoadministraban droga, esto es, una disminución en la unión de la dopamina al receptor D2 en el núcleo acumbens y en el estriado y un incremento en la liberación de dopamina y acetilcolina en el núcleo accumbens. Datos similares se han puesto de manifiesto para alimentos ricos en grasa o para la combinación de azúcar y alimentos ricos en grasa (Avena et al., 2006; 2008; 2009; Berner et al., 2008; Wojnicki et al., 2008; Johnson y Kenny, 2010; Ziauddeen et al., 2012).

Por otra parte, estudios que han investigado sobre la capacidad de determinados alimentos de alta palatabilidad, como el azúcar, de producir efectos comportamentales parecidos a los que provocan las drogas, han comprobado que sustancias dulces, como la sacarina y el azúcar, poseen un mayor poder de recompensa que la cocaína.

En un experimento se sometía a las ratas a unas sesiones de entrenamiento en cajas de Skinner en las que se situaron dos palancas. Cuando la rata apretaba una de las palancas recibía una dosis de cocaína a través de una cánula situada en la espalda y si pulsaba en la otra obtenía sacarina a través de un tubo del que la rata podía beber. Las ratas apretaban la palanca que les proporcionaba sacarina un número significativamente mayor de veces que la que les suministraba la droga. Similares resultados fueron obtenidos cuando la sustancia palatable era azúcar en lugar de sacarina, por lo que en esta preferencia parece no influir el contenido calórico del nutriente en cuestión (el azúcar posee un mayor contenido calórico que la sacarina), sino el dulzor de este alimento y su poder reforzante (Lenoir et al., 2007).

Si bien estos primeros experimentos en animales parecían sugerir que el excesivo consumo de alimentos con alto valor hedónico como los azúcares podría ser explicado por mecanismos similares a los que se producen en la adicción a las drogas, no todos los resultados obtenidos apoyan esta hipótesis. Por una parte, los estudios que realizaron Avena y sus colaboradores anteriormente descritos permitieron comprobar que el azúcar se podía comportar como una droga cuando era administrada por atracones, sin embargo, los animales no ganaban peso. Para que esto sucediera, además del azúcar la dieta debía contener alimentos con alto contenido en grasa, lo que se ha denominado dieta de cafetería. Por otra parte, la liberación de dopamina en estructuras del sistema mesolímbico, el estriado principalmente, es el efecto predominante que tiene lugar en el cerebro cuando se administra droga y es precisamente esta liberación de dopamina lo que produce el efecto reforzante. Sin embargo, para que se produzca la ingesta no es suficiente con la liberación de dopamina porque, como se ha visto en el apartado anterior, para que se inicie o cese la alimentación es necesaria la actividad de distintos péptidos que actúan sobre diversas estructuras hipotalámicas (Palmitier, 2007; DiLeone et al., 2012).

Los resultados de estos experimentos parecen indicar que si bien en circunstancias normales ante la presencia de alimentos con una palatabilidad media la ingesta se puede producir por la activación de las neuronas NPY/PRAG de los núcleos hipotalámicos correspondientes y esto se produce sin un incremento en la liberación de dopamina, cuando la sustancia que se presenta tiene un alto valor hedónico la situación puede variar y los animales pueden desarrollar una conducta con alguna connotación de adicción, lo que promueve la ganancia de peso y la obesidad. Esto puede ser especialmente más claro en las situaciones de atracones como se comentaba anteriormente, pero la cuestión es que los casos de obesidad que siguen un patrón de atracones de sustancias con alto valor hedónico son solo una porción de los casos totales, ya que otros muchos casos se producen por una ingesta excesiva de alimentos en general (Avena et al., 2006; 2008; 2009; Ziauddeen et al., 2012; Volkow y Wise, 2005; Volkow et al., 2013).

Los estudios realizados en humanos presentan un panorama similar. Hay investigaciones que parecen avalar la hipótesis de que la obesidad se asemeja a un trastorno adictivo y otros que no corroboran dicha hipótesis. Entre los que parecen apoyarla está el trabajo realizado por Wang y sus colaboradores en el que demostraron que la disponibilidad de los receptores de dopamina D2 era significativamente menor en sujetos obesos que en individuos con pesos normales y, además, también pudieron comprobar que esta disponibilidad correlacionaba negativamente en los sujetos obesos ya que los que tenían un mayor IMC presentaban la menor disponibilidad de receptores D2 en el estriado.

Los autores de este estudio concluyeron que el incremento en la ingesta de estas personas y la consecuente obesidad podría producirse como compensación a la disminución de dopamina (Wang et al., 2001). Sin embargo, como se mencionaba en un apartado anterior, otras investigaciones han reportado que en sujetos no obesos también se produce liberación de dopamina en el estriado y que esta liberación correlaciona con la sensación de palatabilidad que los sujetos tengan sobre los alimentos que ingieren (Small et al., 2003). Por tanto, parece difícil poder afirmar que esta liberación de dopamina por sí misma, sea la causa de la obesidad.

Líneas recientes de investigación apuntan hacia la idea de que es la pérdida de control sobre la conducta de ingesta lo que promueve y mantiene la obesidad de los sujetos. Se ha comprobado en experimentos en humanos que, además de la disminución de dopamina en el estriado también se produce una disminución de la actividad en la corteza prefrontal y, en concreto, en la región orbitofrontal dorsolateral, y en el giro cingulado anterior.

Algunos datos apuntan a que una disfunción en la corteza prefrontal y el giro cingulado anterior da como resultado un comportamiento compulsivo, por lo que los autores han sugerido que esta disfunción podría estar implicada en el mecanismo por el cual la disminución de la dopamina podría promover la hiperfagia.

Hay que recordar que la región orbitofrontal de la corteza prefrontal parece estar implicada en la saciedad sensorial específica, tal y como se indicaba en un apartado anterior, por lo que la disfunción de esta estructura y sus proyecciones podría no disminuir el valor reforzante de un alimento determinado pasado un tiempo de estarlo consumiendo y, por tanto, no aparecería el efecto saciante que permite aminorar la ingesta del mismo, tal y como ocurre en situaciones normales.

Según estos resultados, el problema de la obesidad estaría fundamentalmente relacionado con la disminución de dopamina, lo que resultaría en un deterioro del control de la corteza prefrontal sobre los circuitos de recompensa provocando una tendencia a la ingesta compulsiva de alimentos, principalmente aquellos con mayor palatabilidad. Esta tendencia compulsiva rompería el equilibrio normal de respuesta a las señales homeostáticas y de refuerzo que llegan a los centros hipotalámicos, dando como resultado la obesidad. Por supuesto, este cuadro no sería exclusivo ni tan sencillo, ya que la disfunción también afectaría a otras regiones implicadas en la motivación, emoción/estrés y/o memoria/condicionamiento, por lo que todas ellas deben ser tenidas en cuenta a la hora de determinar un posible tratamiento (Kenny, 2011; Volkow et al., 2013).

Finalmente, el escenario se complica aún más si tenemos en cuenta que el consumo de drogas puede interferir con la conducta de ingesta. Un claro ejemplo es el que se produce con el tabaco. El consumo de tabaco se ha asociado a un menor peso corporal, siendo habitual que muchas personas que dejan de fumar ganen peso, lo cual parece deberse a que la nicotina incrementa el metabolismo basal a la vez que atenúa la respuesta de incremento de ingesta ante un mayor gasto metabólico. Centralmente, la nicotina podría actuar incrementando el efecto anorexígeno de la leptina, bien favoreciendo la unión a sus receptores, o bien incrementando la sensibilidad de las proyecciones sobre las que tiene efecto la leptina (Jo et al., 2002; AudrainMcGovern y Benowitz, 2011).

Un trabajo reciente en ratones ha revelado que el mecanismo a través del cual la nicotina podría ejercer un efecto anorexígeno es la activación de los receptores de acetilcolina para esta sustancia localizados en las neuronas POMC/CART del ARC. La posterior activación de los receptores de melaconcortina MCR-4 parecen ser los principales responsables del efecto anorexígeno que induce la nicotina sobre la conducta de ingesta (Mineur et al., 2011).

Sin embargo, a pesar de que hay resultados que avalan la idea de que algunos trastornos de obesidad en humanos podrían presentar características similares a las que presentan la adicción a las drogas y de que se está avanzando mucho en el conocimiento de los circuitos que regulan la ingesta, la comparación directa entre los mecanismos que regulan la adicción a las drogas y los que controlan la alimentación es muy complicada. Por una parte, la investigación sobre los mecanismos neurohormonales que subyacen a la regulación de la ingesta se han realizado de una forma integrada considerando no solo los mecanismos cerebrales implicados, sino también los procesos fisiológicos por los que el organismo controla el metabolismo energético, lo cual proporciona una visión más integrada de los procesos que regulan la alimentación.

Sin embargo, los estudios sobre la adicción de las drogas han considerado de forma general solamente los mecanismos cerebrales por los que las personas consumen sustancias de forma adictiva. En segundo lugar, comer es necesario para sobrevivir y la comida se puede conseguir de forma habitual por cualquier persona mientras que las drogas no cumplen ninguno de estos dos requisitos. Finalmente, la respuesta a la comida en humanos está sometida a una gran variedad de factores en los que la palatabilidad de un alimento no es el único, aunque pueda ser muy importante.

Las circunstancias sociales, el estrés o la disponibilidad de alimentos determinan en muchos casos la cantidad de comida que las personas ingieren, lo que dificulta en gran medida realizar una extrapolación directa de los experimentos en los que se utilizan azúcares o grasas en entornos controlados, como los que requiere una investigación (Di Leone et al., 2012).

No obstante, lo que sí se puede afirmar con los datos que tenemos en la actualidad es que los circuitos que regulan la adicción a las drogas también están implicados en la regulación de la ingesta, que el comportamiento que provoca la adicción a las drogas es similar al que presentan algunos individuos con obesidad y que la investigación en esta área puede procurar soluciones terapéuticas que ayuden a perder peso en aras de una vida más saludable.

Una vez explicado el importante papel que juega el valor hedónico de los alimentos en la aparición de la obesidad, hay que tener en consideración algunos otros factores que también pueden estar determinando la aparición de este trastorno: factores genéticos, de desarrollo y alteraciones fisiológicas.

1.3. Factores genéticos que pueden contribuir al desarrollo de la obesidad

El descubrimiento de que la mutación del gen ob que codifica la leptina (Lep ob/ob ) conducía a los ratones que portaban dicha mutación a comer de forma exagerada hasta convertirse en obesos hizo albergar grandes esperanzas en un pronto hallazgo que supusiera un tratamiento eficaz contra la obesidad. Esta mutación impedía la síntesis de la leptina, por lo que la falta de este factor de saciedad se suponía causa directa de que los ratones siguieran comiendo hasta convertirse en obesos. Esta suposición se confirmó, ya que los primeros estudios en ratones con la mutación del gen de leptina a los que se les administró esta hormona de forma exógena provocaba en estos animales una disminución significativa de la ingesta y del peso corporal.

Igualmente, se comprobó que en humanos algunas familias en las que se daban casos de obesidad de aparición temprana debida a una intensa hiperfagia eran portadores de esta misma mutación la cual, además de un incremento muy pronunciado del peso, también cursaba con otros trastornos endocrinos relacionados con el retraso en la pubertad y una reducción en la secreción de la hormona de crecimiento y de tirotropina (Clément et al., 1998). Al igual que sucedía en los ratones, estas personas respondían al tratamiento de inyecciones subcutáneas diarias de leptina disminuyendo la ingesta y como consecuencia de ello bajaban significativamente de peso. Estos resultados iniciales en relación con la obesidad fueron muy alentadores, sin embargo no resuelven la gran mayoría de casos de obesidad, puesto que la obesidad en humanos producida por una mutación en el gen de leptina tiene una incidencia muy baja, no se han detectado más de 25 personas en todo el mundo con esta mutación (Clément et al., 1998; Farooqi, 2004; Farooqi y O’Rahilly, 2005; Clement, 2008; Hebebrand y Reinberger, 2012, Yeo y Heisler, 2012).

A partir de estos primeros estudios, se investigaron otros genes como posibles responsables de la obesidad.

De todos ellos, los que están revelando resultados más concluyentes son los que investigan las mutaciones del gen del receptor 4 de la melanocortina (MCR-4) y las del gen asociado a la obesidad y masa grasa (FTO) (del inglés fat mass and obesity associated).

Algunos autores comenzaron a investigar la repercusión que sobre la ingesta y el peso corporal podría tener una alteración del MCR-4 (Mcr4 -/- ). Como ya se describió, este receptor está muy implicado en el control de la ingesta y, dependiendo de qué sustancia actúe sobre él puede provocar hambre o saciedad. La mutación de este receptor en ratones provocaba un gran incremento de la ingesta de comida que tenía como consecuencia el desarrollo de obesidad en estos animales, especialmente, cuando tenían la posibilidad de acceder a comida con alta palatabilidad o con contenido graso.

Sin embargo, a diferencia de lo observado en la mutación del gen de la leptina, los ratones Mcr4 -/- no presentaban otro tipo de trastornos endocrinos (Butler, 2006; Yeo y Heisler, 2012). En humanos, la mutación del gen MCR-4 es más frecuente que la del gen de la leptina, ya que un estudio ha revelado que entre el 2 y el 6% de la población, dependiendo del país, podrían ser portadores de esta mutación. Hay que tener en cuenta que de este gen se han detectado numerosas mutaciones y, aunque alguna de ellas provoca un incremento de ingesta, no todas tienen repercusión en el peso corporal.

Pero cuando sí la tienen, los incrementos de peso que se han descrito no son excesivos, los sujetos portadores no presentan un sobrepeso de más de dos kilos en comparación con los sujetos que no portan tal mutación. Por otra parte, en las mutaciones de este gen se ha observado que, al igual que sucedía con los ratones, la hiperfagia que provoca es especialmente significativa cuando se ingieren grasas, por lo que es importante a la hora de valorar los efectos de esta mutación tener en cuenta la interacción de estos sujetos con el entorno alimentario (Clement, 2008; Hebebrand y Reinberger, 2012; Yeo y Heisler, 2012).

El otro gen que está siendo estudiado en relación con la obesidad es el gen FTO. La investigación sobre este gen es muy reciente y ha demostrado que se expresa ampliamente en varios tejidos, principalmente en el cerebro, siendo el hipotálamo la región en la que se encuentra una mayor expresión. Se ha comprobado que existe una relación directa entre la regulación de este gen y la ingesta. En concreto, algunos estudios han revelado que la mutación que afecta además del FTO al IRX3, parece ser determinante para que se produzca un incremente en el IMC. No obstante, esta es una línea reciente de investigación sobre la que habrá posiblemente nuevos resultados en el futuro (Hinney et al., 2010; Hebebrand y Reinberger, 2012; Yeo y Heisler, 2012; Smemo et al., 2014).

Los estudios sobre la posible determinación monogenética (producida por la mutación de un único gen) de la obesidad no han dado resultados muy concluyentes.

Ciertamente, se ha comprobado que algunos tipos de obesidad son consecuencia de una alteración genética determinada y parece que la del MCR-4 sería la que podría explicar una mayor susceptibilidad de heredar la posibilidad de padecer sobrepeso, aunque esto sucede en la minoría de las ocasiones. Sin embargo, estudios con gemelos han revelado cierta probabilidad de que la obesidad pueda ser, en parte, hereditaria. Por la gran cantidad de mutaciones que están siendo investigadas en la actualidad (han sido comunicadas más de 100) y que se van poniendo de manifiesto en diferentes líneas de investigación, es posible sugerir que un número determinado de casos puedan ser debidos a la alteración de varios genes (etiología poligénica) que actúan sobe procesos fisiológicos relacionados con el metabolismo y la ingesta, y que la suma de todas estas alteraciones podría dar como resultado la aparición de la obesidad en distintos grados (Hinney et al., 2010; Hebebrand y Reinberger, 2012; Yeo y Heisler, 2012; Smemo et al., 2014).

1.4. Factores de desarrollo que podrían determinar la aparición de la obesidad

De la misma manera que los factores evolutivos son importantes a la hora de explicar por qué hay en la actualidad un incremento en la obesidad en las sociedades desarrolladas, los periodos en los que se desarrolla el organismo son momentos cruciales que determinan en muchos casos el correcto funcionamiento de los sistemas fisiológicos en los adultos. En el caso del sistema que regula la ingesta, se explicaba en apartados anteriores que la presencia de leptina durante periodos críticos del desarrollo contribuye a la programación de este circuito al influir en el establecimiento de un patrón normal de conectividad entre las estructuras hipotalámicas que regulan la alimentación.

Pero no solo la presencia de leptina es importante para el desarrollo de estos circuitos, otros factores han demostrado ser igualmente relevantes para lograr que este sistema se adapte a las mejores condiciones de salud durante la vida. Por este motivo, a la hora de investigar sobre las causas y posibles tratamientos para combatir la obesidad, el periodo de desarrollo ha sido objeto de estudio y, en concreto, la repercusión que puede tener el tipo y la cantidad de nutrientes que se ingieren en la etapa prenatal y durante las épocas tempranas de la vida sobre la posterior aparición de la obesidad.

La idea de que el peso al nacimiento podría ser un factor influyente en el desarrollo de obesidad en la etapa adulta fue comprobada en diferentes investigaciones en la década de los 70 del siglo pasado. Estos estudios demostraron que tanto para el caso del bajo peso al nacer, como sucedía en la mujeres que nacieron en el invierno del hambre en Holanda de madres desnutridas (Dutch Hunger Winter, 1944-1945), como cuando tenían un peso por encima de la media, como demuestran Curhan y sus colaboradores (1990) en un estudio realizado en 71.100 mujeres de entre 30 y 55 años de edad, el efecto del peso al nacer influía en el IMC en un modelo en forma de U, de tal manera que las mujeres que nacieron con menores o mayores pesos eran las que presentaban un mayor IMC en la etapa adulta (Ravelli et al., 1979; Curhan et al., 1996).

Estos datos resultan congruentes con la hipótesis del fenotipo ahorrador que se exponía anteriormente y que explicaba que un bajo peso al nacer exponía a los organismos a un incremento del riesgo de padecer diabetes tipo 2, lo cual se asocia también con la obesidad.

Igualmente, distintos estudios en animales ponen también de manifiesto que cuando las madres se alimentan con una dieta rica en grasas durante el periodo de gestación y/o de lactancia el resultado es un incremento en el peso corporal, la adiposidad y la ingesta en las crias (Plaggemann et al. 1999: 2005; Taylor y Poston, 2007).

Algunos autores sugieren que lo que se podría estar produciendo en estos casos de malnutrición durante el desarrollo, ya sea en la calidad o cantidad de nutrientes, es una alteración de la «programación» del funcionamiento de los circuitos hipotalámicos en su respuesta a la señalización de los diferentes péptidos. Como respaldo a esta idea, se ha comprobado que los animales que han estado hipernutridos durante la época de lactancia tienen una respuesta exagerada a la inyección del péptido NPY en el ventrículo lateral, ya que comen el doble que los animales control (Kozak et al., 2000; Plagegemann, 2005).

Estudios recientes desarrollados en el laboratorio de Psicobiología de la UNED han revelado también el efecto de la desnutrición en la expresión de orexina en el núcleo lateral del hipotálamo. Una restricción severa de la dieta a ratas desde el día 6 prenatal (a través de la restricción de las madres gestantes), que continuaba postnatalmente mediante reducción de la dieta a los animales hasta alcanzar los 60 días de edad, producía una disminución en la expresión de orexina en esta estructura tanto en los machos como en las hembras (Pinos et al., 2011).

En definitiva, independientemente de la posible causa del sobrepeso y la obesidad, estos trastornos se producen porque se ingiere un mayor número de calorías de las que el cuerpo puede utilizar. Pero el metabolismo energético no es el mismo para todos las personas, depende, como hemos visto, de factores genéticos y ambientales, así como de la cantidad y calidad de lo que se ingiere, por lo que la obesidad es en la mayoría de los casos de etiología multifactorial y, como consecuencia, su tratamiento es muy complejo, como veremos en el siguiente apartado.

1.5. Tratamiento de la obesidad

Como ya se ha comentado, cuando se descubrió la leptina y su función en la señalización del cese de la ingesta, se pensó que en esta hormona podría residir la clave del tratamiento de la obesidad. Como se describió en el epígrafe anterior esto es cierto para aquellas personas que presentan una mutación en el receptor que sintetiza la leptina, ya que la administración exógena de esta hormona disminuye la ingesta y el peso corporal, pero no sucede lo mismo en personas que presentan obesidad por otras causas.

De hecho, se ha constatado que los niveles de leptina en plasma de estas personas son elevados, por lo que parece que en éstas la leptina no está ejerciendo el efecto saciante que la caracteriza. Esta circunstancia ha permitido sugerir a algunos investigadores que quizá las estructuras hipotalámicas que regulan la ingesta presenten una incapacidad de responder a la leptina, lo que se ha denominado leptinorresistencia, de forma similar a lo que sucede con la insulina en la diabetes tipo 2. Se ha propuesto que los posibles motivos para esta leptinorresistencia sean o bien un fallo en los sistemas que transportan la leptina hasta sus lugares de acción o bien algún tipo de inhibición de las señales intracelulares que regulan la acción de la leptina pero, de momento, este es un tema que está siendo investigado y sobre el que no existen resultados concluyentes (Münzberg y Myers, 2005).

Todos los tratamientos de la obesidad, salvo la liposucción y la cirugía bariatrica (reducción del estómago), requieren una disminución del aporte energético a través de la dieta o de un incremento de la actividad física para movilizar los almacenes de reserva. En la actualidad no se puede decir que exista un tratamiento eficaz que no pase por estos dos factores, dieta y ejercicio, no obstante, algunos métodos utilizados han mostrado cierto grado de mejoría y serán descritos a continuación.

En el caso de la obesidad mórbida (IMC igual o mayor a 40 kg/m 2 ), la cirugía ha sido un método utilizado en algunos casos con cierta eficacia a largo plazo.

Se recomienda, sobre todo, a personas en las que la gravedad de otros trastornos asociados a la obesidad, tales como la diabetes o la hipertensión pongan en riesgo su vida. Los métodos más utilizados han sido el cerclaje, que consiste en situar un anillo que reduce el estómago, lo que produce una reducción en la ingesta de alimentos, y la derivación gástrica, mediante la cual se une una pequeña porción del comienzo del estómago directamente al intestino delgado, dejando el resto fuera del recorrido digestivo de la comida. Ambos métodos dan como resultado una menor capacidad del estómago, lo que repercute directamente en una disminución de la ingesta. Estos tratamientos han mostrado una eficacia de un 30% aproximadamente en la disminución de la obesidad y, en aproximadamente el 50% de las personas que se someten a esta cirugía el riesgo a padecer diabetes tipo 2 disminuye significativamente (Badman y Flier, 2005; Kral y Näslund, 2007; Thomson et al., 2008; Himpens, 2014).

Otro posible tratamiento para la obesidad es la utilización de medicamentos, aunque estos no suelen ser la primera opción recomendada para perder peso. La mejor opción, según los especialistas, es la de llevar un estilo de vida saludable en el que la presencia de azúcares y de alimentos ricos en grasa sean reducidos y en el que se realice una actividad física considerable. No obstante, en los casos en los que estas opciones no funcionan o cuando la obesidad pone en riesgo a los pacientes por los efectos colaterales de la acumulación de grasa corporal, la obesidad podría ser tratada con medicamentos en personas con un IMC superior a 2730, siempre apoyado con una dieta saludable y la realización de ejercicio.

Las principales características que debe tener un fármaco anorexígeno es que reduzca el peso, que la relación coste beneficio sea favorable y que el medicamento esté disponible. Sin embargo, estos objetivos no son muy fáciles de conseguir, ya que son varios los fármacos que se han autorizado después de muchos ensayos clínicos y que sin embargo han sido retirados con posterioridad por las autoridades sanitarias, principalmente por el riesgo que tienen de provocar efectos secundarios adversos (Galicia Martín y Simal Antón, 2002; Padwal y Majumdar, 2007).

Los medicamentos anorexígenos que se utilizan o que se han utilizado se han basado en actuaciones sobre tres mecanismos diferentes, producir saciedad y/o disminución del apetito, disminución de la absorción de nutrientes y aumento del gasto energético.

El medicamento que está autorizado en la actualidad es el xenical, cuyo uso se aprobó en el año 1998 y tiene como principio activo el orlistat. El xenical reduce aproximadamente en un 30% la absorción de grasas, lo que consigue impidiendo la transformación de triglicéridos en ácidos grasos, que son eliminados sin llegar a almacenarse en los depósitos adiposos. Sus principales efectos secundarios están relacionados con alteraciones gastrointestinales (Galicia Martín y Simal Antón, 2002; Padwal y Majumdar, 2007).

La terapia farmacológica para combatir la obesidad se presenta como posible apoyo a otras medidas como son el control de la dieta y la realización de ejercicio físico diario. No obstante, los nuevos descubrimientos y la combinación de fármacos que actúen sobre las distintas dimensiones de este trastorno parecen ser en la actualidad una posible vía de tratamiento de la obesidad.

2. Por restricción de ingesta: Anorexia y Bulimia

La anorexia y la bulimia son trastornos alimentarios que se caracterizan por la restricción de alimentos para conseguir disminuir el peso por debajo de los parámetros determinados como adecuados para la edad, estatura y sexo de una persona. Aunque ambos trastornos persiguen el mismo objetivo, la disminución de peso, se manifiestan de forma diferente. (Calvo, 2002; Thompson et al., 2008).

La anorexia y la bulimia tienen en común su finalidad que no es otra que adecuar la imagen corporal a unos determinados patrones considerados socialmente idóneos, por lo que los sujetos no reparan en el posible deterioro que esto supone para su salud con tal de conseguir llegar a ese peso ideal o a una imagen corporal ajustada a la moda social establecida. Por tanto, aunque sus características son diferentes y cada uno de estos trastornos cursa con una sintomatología específica, el origen suele ser el mismo, la realización de una dieta que acaba convirtiéndose en una dieta muy estricta. En el caso de la anorexia llega a la desnutrición y en el caso de la bulimia se produce una ingesta desequilibrada que combina una ingesta restringida con atracones de comida (Thompson et al., 2008).

2.1. Anorexia nerviosa

La anorexia nerviosa es un trastorno alimentario que suele aparecer en la adolescencia y que afecta sobre todo a mujeres en una proporción del 95% sobre los hombres. No es un trastorno tan extendido como el de la obesidad, de hecho su prevalencia se sitúa en torno a un 1% de la población, sin embargo, es uno de los trastornos mentales con mayor índice de mortalidad.

Además de la gran amenaza que supone para el organismo el estado de desnutrición en el que estos pacientes se encuentran, se ha comprobado que el suicidio entre las personas que padecen anorexia, que se estima en un 4%, se produce en un porcentaje mayor que el de la población en general, siendo la principal causa de mortalidad entre estos pacientes (Pompili et al., 2004; Crow et al., 2009).

Además del síntoma principal de la AN, la restricción excesiva de la alimentación, en su intento de perder peso los anoréxicos desarrollan otros síntomas. Los principales, recogidos por el DSM-V son: un miedo intenso a engordar, aunque estén excesivamente delgados, y una distorsión sobre el reconocimiento de las dimensiones, forma, aspecto y peso del propio cuerpo, lo que les impide valorar la gravedad de mantener un peso corporal tan bajo. Además, es importante destacar que muchas pacientes anoréxicas realizan una actividad física excesiva, lo que también contribuye a la pérdida de peso y al mantenimiento del trastorno (DSM-V, 2014).

La restricción excesiva de la dieta que cursa con la anorexia constituye un problema muy serio para la salud, puesto que cuando el organismo no tiene los nutrientes necesarios para llevar a cabo sus funciones y mantener la homeostasis, se pone en riesgo el necesario equilibrio energético y se producen alteraciones en distintos sistemas y procesos del organismo. Pueden aparecer alteraciones en los niveles de electrolitos que deterioran el funcionamiento celular, pérdida de tejido muscular, problemas gastrointestinales, óseos, cardiovasculares, etc., que, dependiendo del grado, pueden llegar a ser incompatibles con la vida (Thompson, 2008).

¿Por qué se origina la anorexia? ¿Qué puede llevar a una persona a dejar de comer poniendo en riesgo su vida sólo para conseguir tener una figura o un peso «ideales»? A estas preguntas se ha respondido desde campos diferentes que incluyen la genética, la psicología, la sociología o la neurociencia, pero en realidad, aunque se podría determinar que todo comienza por una dieta para rebajar peso, que en muchos casos es justificada, por qué la dieta se mantiene y se hace más estricta llegando a límites que ponen en riesgo la vida cuando el peso ideal en términos de salud se ha alcanzado, es algo para lo que no hay una explicación científica contundente.

Aunque las causas no son siempre las mismas para todos los sujetos, ya que al ser un trastorno multifactorial están interviniendo varios determinantes con diferente grado de participación en la aparición del trastorno, algunos autores agrupan en dos categorías básicas los factores neurobiológicos que pueden llevar a una persona a padecer AN. Estarían por una parte los factores que predisponen a padecer el trastorno, entre los que habría que incluir todos aquellos factores genéticos, biológicos, psicológicos y socioculturales que incrementan la vulnerabilidad de una persona a padecer AN y, por otra, los factores que la desencadenan y que contribuyen en la mayoría de los casos al mantenimiento de la enfermedad. Estos factores suelen coincidir con situaciones de estrés que llevan a la decisión de seguir una dieta, con la consiguiente pérdida de control, lo que da como resultado la malnutrición y otras alteraciones neurobiológicas que favorecen el agravamiento del trastorno (Toro, 1996; Calvo, 2002; Kaye et al., 2009).

Factores condicionantes o de predisposición de la AN Los factores genéticos que pueden predisponer a padecer AN se han considerado en diferentes estudios con familiares y con gemelos, y en estos se concluye que los factores genéticos pueden contribuir en más de un 50% de la varianza de la AN, dándose con mayor frecuencia la enfermedad en familiares de las personas que la padecen. Cuando los estudios se han realizado en gemelas, la probabilidad de que la hermana de una gemela anoréxica padezca este trastorno es significativamente mayor cuando son monocigóticas que cuando son dicigóticas (Wade et al., 2000; Klump y Gobrogge, 2005).

Una vez determinada la posibilidad de que la genética pudiera tener alguna influencia en la aparición de la anorexia, trabajos posteriores se han centrado en comprobar qué cromosomas y genes contribuirían en mayor medida a la predisposición de padecer AN. De estos estudios, los más concluyentes son los que han relacionado ciertas alteraciones en los cromosomas 1 y 10 con la aparición de AN. En el cromosoma 1 se han descrito alteraciones en los genes que codifican los receptores de serotonina 5-HT 2a , 5-HT 2c y 5-HT 2d que podrían tener como consecuencia un incremento en la probabilidad de padecer AN.

Aunque otros trabajos han relacionado genes implicados en los sistemas de la leptina o la melanocortina, los datos no han sido replicados y los autores reconocen que son necesarias más investigaciones para determinar con certeza la participación de estos genes en la aparición de la anorexia. A pesar de que estos resultados cuentan con apoyo de los especialistas de este campo de estudio, existe también un acuerdo general en que, por una parte, la aparición de la anorexia debida a causas genéticas no se debe a la alteración de un único gen sino que es más bien de origen poligénico y, por otra, que hay que considerar otros factores además de la herencia en la aparición de este trastorno (Westberg et al., 2002; Goorwood et al., 2003; Klump y Gobrogge, 2005; Klump y Culbert, 2007; Yilmaz et al., 2014).

Los factores biológicos han sido también de interés en la investigación sobre las posibles causas de la AN. Entre otros, han sido objeto de investigación el peso corporal al nacimiento, alteraciones en distintos sistemas fisiológicos, hormonales y de neurotransmisión, el incremento de la actividad física y los rasgos de personalidad (ver figura 38). Estos trabajos se remontan a los años 30 del siglo pasado y sus resultados han llevado a sugerir a los autores de estas investigaciones que alteraciones en algunos parámetros corporales podrían predisponer a padecer anorexia. En concreto, parece que un mayor peso al nacer, así como tendencias de tasas de peso y crecimiento mayores, podrían ser considerados como posibles factores de riesgo a padecer este trastorno (Nielsen, 1985: Swenne, 2001; Crisp et al., 2006).

Sin embargo, otros estudios han mostrado resultados aparentemente contradictorios, puesto que se ha comprobado que el bajo peso de las madres anoréxicas antes del embarazo que no modifican sus pautas alimentarias durante el periodo de gestación pueden conducir a una mayor probabilidad de padecer anorexia a las hijas de estas, por lo que los autores sugieren que a la posible predisposición genética se unen desencadenantes potenciales provocados por el bajo peso al nacimiento (Bulik et al., 2005). Estos datos en los que se sugiere que pesos muy bajos o muy altos al nacimiento podrían determinar que los sujetos presenten cierta vulnerabilidad a padecer anorexia, recuerdan a los que se exponían en el epígrafe anterior obtenidos por otros investigadores en relación con la obesidad.

Parece que, sea tanto por exceso como por defecto, el alejamiento de los parámetros considerados normales en el peso de los niños al nacer podría determinar una mayor susceptibilidad a padecer trastornos alimentarios durante la etapa adulta que, dependiendo de otros factores genéticos, neuropsicológicos o ambientales, podrían derivar en uno u otro tipo de trastorno.

Aparte de los datos relativos a la posible influencia del peso corporal en el desarrollo de la AN, es difícil establecer algún otro parámetro biológico como causa de este trastorno alimentario. La razón es sencilla, cuando una paciente es diagnosticada con AN lleva ya un tiempo restringiendo de forma importante la ingesta de alimentos, por lo que la duda que se plantea siempre es si la alteración que se ha podido detectar es causa o consecuencia de la anorexia que padece.

En cuanto a posibles alteraciones de procesos fisiológicos y sistemas hormonales, se ha comprobado que las personas con AN presentan un volumen cerebral reducido y alteraciones en el metabolismo en las regiones frontal, cingulada, temporal y parietal de la corteza cerebral (Key et al., 2006). El hecho de que estos parámetros vuelvan a valores normales cuando las pacientes se recuperan de este trastorno permite pensar que son consecuencia más que causa de la anorexia (Kaye et al., 2009).

Otras complicaciones importantes que presentan los pacientes con anorexia están relacionadas con el sistema cardiovascular. Alteraciones en el electrocardiograma parecen afectar a la mayoría de adolescentes con AN. Por ejemplo, la bradicardia sinusal que aparece en el 35-95% de estas pacientes parece ser debida a un incremento en el tono vagal y una disminución del índice metabólico. Asimismo, a partir de los resulta dos de diversos estudios se ha sugerido que cuando la AN aparece de forma temprana en niños y adolescentes hay un retraso en el crecimiento debido a las alteraciones hormonales que se producen, ya que suelen presentar bajos niveles de tiroxina (T4), de triiodotironina (T3) y de hormonas sexuales, un incremento en los niveles de cortisol y alteraciones relacionadas con la hormona de crecimiento.

Finalmente, la osteopenia producida por la falta de minerales, sobre todo calcio y fósforo, es una de las complicaciones que afecta a la mayoría de anoréxicas adolescentes provocando que el desarrollo óseo esté alterado, de hecho, parece que las anoréxicas presentan un riesgo tres veces superior de sufrir fracturas en la etapa adulta debido a la reducción de la densidad mineral ósea que producen la desnutrición y sus complicaciones (Katzman et al., 2005).

En relación con posibles alteraciones en los sistemas de neurotransmisión, se han realizado algunos estudios en la última década sobre las alteraciones del sistema serotoninérgico en pacientes con AN. Se ha puesto de manifiesto que la serotonina podría estar modulando además de la ingesta, como se mencionaba anteriormente, la actividad motora, el estado de ánimo y las conductas obsesivas, así como el control del impulso y la recompensa (Simansky, 1996; Kaye et al, 2009).

Estos aspectos parecen estar afectados en personas anoréxicas, por lo que la sugerencia de que la serotonina podría participar en algunos aspectos de este trastorno ha sido puesta a prueba en diferentes experimentos. De ellos ha derivado la evidencia de que la actividad serotoninérgica en la que participan los receptores 5-HT 1A y 5-HT 2A está alterada en personas con AN, puesto que no solamente se han detectado cambios en estos receptores en personas que padecen AN sino también en las que han padecido el trastorno pero ya se han recuperado (Treasure y Campbell, 1994; Kaye et al, 2005; 2009).

Aunque parece que el sistema serotoninérgico es en el que se han encontrado resultados más significativos en relación con la anorexia, no hay que descartar alteraciones en otros sistemas de neurotransmisión como posible causa o consecuencia de este trastorno. En la medida en la que en las pacientes de anorexia se observa cierta incapacidad para experimentar placer o satisfacción con la comida que permanece, aunque de forma menos intensa, tras la recuperación, algunos estudios se han dirigido a comprobar si existe alguna alteración en el sistema dopaminérgico relacionado con la recompensa ya que, como se ha explicado en apartados anteriores, el valor hedónico de los alimento puede ser un factor importante en la regulación de la ingesta.

El trabajo realizado por Berg y Sodersten en 1996, proponía que la pérdida de peso y la realización de ejercicio excesivo por parte de estos pacientes provocaban liberación de dopamina desde el núcleo estriado ventral hacia otras regiones mesolímbicas, por lo que sugerían que ambas situaciones actuaban como reforzadores y eran, en gran parte, las que mantenían la AN. Trabajos posteriores apuntan que la alteración que podrían presentar estas pacientes afectaría a la capacidad de extraer cierta satisfacción o placer de la comida y como consecuencia, su respuesta a los efectos reforzantes de los alimentos estaría reducida y lo que prevalecería sería el miedo a la ganancia de peso que está asociada a la ingesta de alimentos altamente calóricos (Keating et al., 2012; O’Hara et al., 2015).

No se conoce con precisión cuál puede ser la razón por la que las pacientes de AN no experimentan placer con la comida, pero este déficit se ha asociado a la disminución de los niveles de dopamina en el líquido cefalorraquídeo y a otras alteraciones que afectan al receptor de dopamina D2 que suelen presentar estas pacientes (Kaye et al., 2009).

En relación con el sistema de recompensa alterado en la AN algunos autores han propuesto que la realización excesiva de ejercicio, junto con la restricción estricta de alimentos podría estar reforzando estas conductas y actuar como recompensa, lo que podría ser explicado por el incremento de liberación de dopamina antes mencionado (Adams y Kirkby, 2002; Keating, 2012).

Aunque no existe en general un mayor riesgo de padecer anorexia en las mujeres que realizan deportes de competición, las gimnastas, patinadoras, nadadoras o bailarinas de ballet han sido incluidas en un grupo con alto riesgo de padecer anorexia, sobre todo las que desarrollan esta actividad en el periodo adolescente (De Oliveira Coelho et al., 2014).

De hecho, los desórdenes alimentarios, entre los que se incluye la anorexia, forman parte de lo que se conoce en el mundo del deporte y de la clínica deportiva como «triada de las mujeres atletas» o «anorexia atlética», término que se comenzó a utilizar a principios de los 90 para describir algunas alteraciones que se podían encontrar en muchas deportistas en activo y que incluye un aporte energético inadecuado, disfunción menstrual y debilitamiento óseo. Algunos autores señalan que este trastorno se asemeja a la anorexia pero no es completamente igual.

En principio, porque las deportistas siguen dietas estrictas no tanto por el aspecto físico como por la consecución de unos mejores resultados deportivos, aunque esto les lleve, al igual que ocurre con la anorexia en la población normal, a desarrollar una preocupación obsesiva por perder peso. Además, el grado de restricción de alimentos entre estas deportistas ocurre de forma más cíclica, ya que mantienen durante el año una reducción de peso y de masa muscular en la preparación de determinados eventos pero una vez pasados, el control sobre la alimentación se vuelve algo más laxo, aunque siempre existe un control sobre lo que se come.

Finalmente, esta situación en teoría se normaliza cuando la deportista se retira del ejercicio activo. En la medida en la que puede haber un grupo con un mayor riesgo es importante conocerlo para aplicar las medidas preventivas oportunas en todos los casos y sobre todo en aquellos en los que el trastorno pueda ser detectado de forma precoz, con el objetivo de reducir al máximo sus consecuencias negativas (Sudi et al., 2004; Thompson et al., 2008).

Diferentes estudios señalan que el exceso de ejercicio que presentan las pacientes con anorexia nerviosa en el mantenimiento de este trastorno podría tener relación con la aparición y/o el mantenimiento de la anorexia. Se ha desarrollado un modelo en animales, conocido como anorexia basada en actividad (ABA), mediante un protocolo que les permite disponer de comida durante una única hora al día y alojamiento en jaulas con acceso a una rueda de actividad durante las restantes 23 horas.

Lo que se ha observado al aplicar este procedimiento experimental es que los animales pasan mucho tiempo corriendo en la rueda, lo que les produce una pérdida de peso significativa que se suma a la pérdida de peso que les provoca la restricción de la dieta. Esta restricción de la dieta en sí misma no pone en riesgo la supervivencia de los animales, sin embargo, el incremento de ejercicio provoca una pérdida de peso cada vez mayor ante la cual no reaccionan, puesto que siguen mostrando un exceso de actividad que les conduce en ocasiones a la muerte sin que se aprecie ningún cambio en su conducta que pudiera evitar este desenlace.

Estudios posteriores han confirmado que este exceso de actividad en ratas se produce independientemente de si la comida se presenta con un patrón horario fijo o si el patrón es variable (Pérez-Padilla et al., 2010). Aunque este modelo se ha estudiado sobre todo en ratas, este efecto de actividad inducida por la dieta también se ha podido observar en cobayas, hámsters, jerbos y ratones (Vincent y Paré, 1976; Epling et al., 1983; Carrera et al., 2014).

Los síntomas que presentan estas ratas, tales como el cese de ciclo estral, hipotermia y alteraciones en el ciclo circadiano de sueño-vigilia, son paralelos a los que presentan las pacientes con anorexia. Por este motivo, este modelo está ampliamente aceptado como modelo de AN. Por qué se produce este efecto en ratas ha sido explicado de diferentes formas por varios autores.

Algunos sugieren que el exceso de actividad supone un impulso de búsqueda de alimento ante la disminución de energía que produce la restricción de la dieta, otros autores proponen que podría ser consecuencia de los efectos reforzantes que puede tener la actividad en sí misma y que estaría implicando al sistema dopaminérgico, finalmente, también se ha sugerido que el exceso de ejercicio podría ser un mecanismo para regular la temperatura corporal, ya que la falta de energía proveniente de la comida hace descender la temperatura del animal. Serán necesarias más investigaciones para poder determinar cuál es exactamente la razón de que este fenómeno se produzca, aunque no habría que descartar que las tres explicaciones mencionadas participaran en algún grado en la aparición de la ABA (Gutiérrez et al., 2002; Gutiérrez, 2013; Carrera et al., 2014).

Finalmente, los rasgos de personalidad han sido también estudiados como posibles desencadenantes de la anorexia y se ha señalado que el perfeccionismo, la tendencia al aislamiento social, la baja autoestima y una necesidad obsesiva de autocontrol suelen ser comunes a las personas que padecen AN. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la mayoría de las alteraciones neurobiológicas detectadas en estas pacientes, estos rasgos de personalidad suelen persistir aun después de que las pacientes se hayan recuperado parcial o totalmente de la anorexia. Los autores de esos estudios sugieren que estos rasgos podrían actuar como un factor de vulnerabilidad que contribuye a la aparición de este trastorno (Wonderlich et al., 2005; Wagner et al., 2006; Thomson et al., 2008; Kaye et al., 2009).

Factores desencadenantes de la AN Los factores que desencadenan la anorexia están relacionados generalmente con el estrés que produce algún tipo de cambio que va a exigir un mayor grado de responsabilidad en la persona, lo que explicaría por qué tantas jóvenes comienzan a padecer este trastorno durante la adolescencia como consecuencia de los cambios que supone la pubertad (Calvo, 2002). Al ser un trastorno multifactorial en el que la vulnerabilidad en ciertos aspectos genéticos, neurobiológicos y psicosociales están determinando su aparición y desarrollo, hoy por hoy no existe una teoría clara que explique cuáles son los desencadenantes de la AN y por qué tras su aparición las conductas encaminadas a perder peso se mantienen.

Tratamiento y recuperación Al no saber cuál es exactamente la causa biológica por la que la AN se desarrolla, el tratamiento se ha enfocado principalmente a la terapia con el objetivo de cambiar las conductas inadecuadas, basándose principalmente en la comprensión de la propia actuación de la paciente (Calvo, 2002). Una cuestión muy relevante para entender bien las causas y las consecuencias de esta enfermedad radica en la evaluación de los parámetros que presentan mejoría cuando la enfermedad se ha superado, se ha producido un incremento de peso y este se mantiene en el tiempo. El problema es que no hay un gran consenso en estos resultados, ya que aunque algunos autores han demostrado que alteraciones neurológicas o psicológicas, tales como ansiedad, obsesión o perfeccionismo parecen estar recuperadas una vez que la AN es superada (Crisp et al., 2006; Frampton et al., 2011), otros autores demuestran en sus estudios que las disfunciones detectadas en el sistema serotoninérgico o los rasgos de personalidad ansiosa, obsesiva y perfeccionista, etc., permanecen en las personas que se han recuperado de la AN, aunque otras alteraciones neurobiológicas, como la reducción del volumen cerebral y las alteraciones en el metabolismo en las regiones frontal, cingulada temporal y parietal pueden ser reversibles y recuperar sus valores normales tras la recuperación (Kaye et al., 2005).

2.2. Bulimia nerviosa

La bulimia nerviosa consiste en una alteración de la conducta de ingesta que se manifiesta en un desajuste de la dieta debido a episodios en los que la persona que padece este trastorno come en un corto espacio de tiempo cantidades muy grandes de determinados alimentos, lo que se denominan atracones, con una sensación de pérdida de control sobre lo que se está ingiriendo. Estos atracones suelen venir seguidos de una purga, generalmente mediante el vómito, la ingesta de laxantes o diuréticos, ayuno o ejercicio excesivo (DSM-V). Su prevalencia es mayor que la de la anorexia, entre un 1 y un 4% de la población padece este trastorno, siendo las mujeres en una proporción de entre 6 y 10 a 1, frente a los hombres, las que presentan un mayor número de casos de bulimia nerviosa (Thompson, et al., 2008).

Al igual que en el caso de la AN el objetivo último de las personas que padecen bulimia es perder peso, puesto que estos episodios suelen producirse durante la realización de dietas y las purgas tienen como objetivo evitar la ganancia de peso tras los atracones. Como las purgas no son efectivas al 100% con ellas no se puede evitar que un porcentaje significativo de lo que se ha ingerido sea absorbido por el sistema digestivo, esto añadido a que en general los alimentos objeto de atracones suelen ser los que tienen un alto contenido en azúcares y grasas, da como resultado que estas personas en algunos casos no logren el objetivo de disminuir su peso. Aunque estos episodios pueden aparecer como una de las estrategias para perder peso en pacientes con AN, constituye también un trastorno en sí mismo que puede venir o no acompañado del seguimiento de alguna dieta que no suele ser tan restrictiva como la que siguen las pacientes anoréxicas. El criterio para el diagnóstico de la bulimia nerviosa es que los atracones se produzcan al menos una vez por semana, de promedio, durante 3 meses (DSM-V).

Al igual que la anorexia nerviosa, la bulimia presenta un alto porcentaje de mortalidad (3.9%) en comparación a otros trastornos mentales (Crow et al., 2009).

Aunque varios estudios con familias y con gemelos monocigóticos y dicigóticos establecen que factores genéticos específicos pueden determinar en cierta medida la aparición de la bulimia nerviosa, sus resultados no son tan claros como en el caso de la anorexia. Este hecho ha llevado a sugerir a los autores de estos estudios una mayor participación del ambiente en la manifestación de este trastorno (Bulik et al., 1999). No obstante, existen estudios genéticos que relacionan alteraciones del gen del receptor de la serotonina 5-HT 2g con la BN que podrían explicar algunos de sus síntomas, puesto que una de sus principales características es la impulsividad relacionada con una disminución de los niveles de serotonina (Bruce et al., 2005; Klump y Colbert, 2007).

A diferencia de la AN, la bulimia presenta una considerable heterogeneidad en su manifestación, ya que aunque los rasgos de perfeccionismo, evitación del daño, inestabilidad afectiva e impulsividad aparecen en la mayoría de estos pacientes, el grado en el que estos se presentan difieren de unos pacientes a otros (Steiger et al., 2011).

En cuanto a sus posibles causas, algunos autores han sugerido que la impulsividad y pérdida de control que propician los atracones, junto con una disminución en el valor de recompensa de los alimentos, podrían ser los determinantes críticos para que la bulimia se produzca, y ambas alteraciones podrían ser explicadas por una disfunción del sistema serotoninérgico. Por tanto, la alteración de la actividad cerebral de las regiones encargadas de procesar la experiencia placentera que puede proporcionar un alimento, y que incluyen estructuras como la corteza prefrontal, el área tegmental ventral o el núcleo accumbens, causaría una disminución de la sensación de recompensa, lo que provocaría una ingestión de cantidades mayores para alcanzar esos valores de recompensa esperados.

Por otra parte, se ha comprobado también que pacientes de BN presentan una disminución en la activación de las redes neurales que incluyen la región lateral de la corteza prefrontal y de otras regiones corticales relacionadas con la inhibición de la impulsividad, tanto en respuesta a estímulos relacionados con la comida como con otros no relacionados. Aunque estas investigaciones parecen estar aportando información bastante consistente sobre la BN, lo que abre las puertas a posibles nuevos tratamientos, queda aún mucha investigación para comprender por qué se produce este trastorno y qué factores determinan su mantenimiento (Friederich et al., 2013).