El Gen SRY y el Fenotipo Masculino
Desentrañar la influencia de los genes sobre la conducta, y más sobre la conducta humana, es una tarea extraordinariamente difícil: nunca podemos estar seguros de cuál es el efecto concreto de un gen, puesto que cada gen puede afectar a la expresión de otros genes, de forma que su relación con el fenotipo conductual suele ser bastante intrincada e indirecta. Si, por ejemplo, en el caso de la fenilcetonuria esa conexión es sencilla (la acumulación de fenilalanina impide el desarrollo armónico del cerebro y, por ende, de la conducta), no lo es en muchos de los casos comentados: la variante s del transportador de serotonina, si va acompañada de estrés durante el desarrollo, parece guardar mucha relación con la manifestación de ansiedad y conductas depresivas en el adulto; pero a día de hoy desconocemos el mecanismo neurobiológico que permita entender dicha conexión.
Sin embargo, hay un gen cuya relación directa con el fenotipo está bastante demostrada: nos referimos al gen SRY (acrónimo en inglés de región determinante del sexo del cromosoma Y). Este gen se halla, obviamente, en el cromosoma Y que se asocia indisolublemente con la masculinidad. El gen SRY se activa entre las 6ª y las 8ª semana de gestación.
Podemos asegurar que se trata de un gen regulador porque codifica un factor de trascripción. Seguramente, la proteína codificada por el gen SRY (el hipotético Factor Determinante de Testículos, o FDT) inicia una cascada de acontecimientos consistente en la expresión de otros muchos genes. Sin embargo, entre estos genes regulados por el FDT destaca el gen SOX9.
Que el gen SRY es el responsable del fenotipo masculino lo demuestra una serie de datos empíricos: el gen SRY se halla presente en todos los varones XY. Justamente los sujetos XY a los que por deleción les falta el locus de este gen SRY, son fenotípicamente mujeres; lo mismo ocurre cuando dicho gen ha sufrido una mutación que lo hace incapaz de funcionar correctamente, bien por no sintetizarse la proteína codificada, bien porque la proteína resultante no es funcional. Así mismo, cuando este gen SRY se encuentra por traslocación es sujetos cuyo cariotipo es 46,XX, el fenotipo es siempre masculino. Aparte de los hechos observados en nuestra especie, datos experimentales con ratones han permitido replicar por completo lo dicho para humanos: Con ingeniería genética se puede bloquear mediante knockout la expresión del gen; también se puede insertar dicho gen en el genoma de un individuo y, en todos los casos, los resultados han sido los esperados: en realidad el gen SRY (o sry si hablamos de ratones) tiene como efecto directo la diferenciación de testículos, paso decisivo, puesto que es el funcionamiento normal de los testículos, y especialmente su capacidad de producir testosterona en una fase temprana, lo que determina toda la diferenciación sexual masculina, si bien es cierto que su función única es potenciar la expresión de otro gen, el gen SOX9 (se halla en el cromosoma 17). Este segundo gen también codifica un factor de trascripción que regula a su vez la expresión de otros genes. Sorprendentemente, en casos de sujetos XX (y ausencia de gen SRY) donde por duplicación existe una copia extra de este gen SOX9, el fenotipo es masculino: ello es debido a que, en último extremo, es la cantidad de producto sintetizado a partir del gen SOX9 lo que inclina la balanza hacia la diferenciación como testículos de las gónadas bipotenciales. Aún se puede decir más: la insuficiencia funcional del gen SOX9 (debida por ejemplo a la presencia en el genotipo de un alelo no funcional del gen) da lugar, entre otras cosas, a fenotipo femenino en un gran porcentaje de casos (75%).
Genética y Epigenética de la Conducta: la Testosterona y la Diferenciación Sexual
Que los genes SRY y SOX9 son necesarios pero no suficientes lo demuestra la existencia del llamado Síndrome de Feminización Testicular: los sujetos que lo padecen presentan tanto genotipo XY como testículos y, sin embargo, nacen con un fenotipo aparentemente femenino y al llegar a la pubertad llegan incluso a desarrollar el pecho femenino. Por supuesto no hay menarquia ni órganos genitales internos, ni siquiera aparece vello axilar o púbico. Por otro lado, cuando la insensibilidad a los andrógenos (que es la causa de este síndrome) es completa, la orientación sexual es típicamente femenina. Esta insensibilidad a los andrógenos se debe a una mutación del gen que codifica el receptor de andrógenos, lo que impide que la testosterona llegue al núcleo de las células y ejerza sus funciones regulatorias, cuyos efectos se manifiestan en la diferenciación sexual masculina, crecimiento muscular, desarrollo de los huesos, espermatogénesis y crecimiento de la próstata. Curiosamente, este gen se encuentra en el cromosoma X.
Hay otra mutación genética cuyos efectos son en cierta manera complementarios a los observados en el caso de la insensibilidad a los andrógenos: nos referimos al síndrome de Hiperplasia Adrenal Congénita. Se trata de un rasgo autosómico recesivo consistente en un deficiencia en el gen CYP21 que impide que se sintetice la enzima 21-hidroxilasa esteroide adrenal, lo cual resulta en una exceso de producción de testosterona por parte de la corteza adrenal (además de una reducción en la síntesis de cortisol; por eso el síndrome ocasionado es más complejo de lo que cabría esperar si sólo hubiera exceso de testosterona). En todo caso, las mujeres que portan esta mutación, nacen con unos genitales externos de apariencia masculina, si bien los genitales internos son típicamente femeninos. En comparación con mujeres normales, estas mujeres presentan una cierta masculinización comportamental (algunos rasgos psicológicos están próximos a la media de los varones: agresividad, el tipo de actividades preferidas). Además es muy frecuente que la orientación sexual también sufra masculinización en un porcentaje notable de casos.
Genética del Ritmo Circadiano
Todos los seres vivos que habitan el planeta Tierra se ven sometidos a la acción de los ciclos terrestres, el ciclo día-noche y el ciclo de las estaciones. La rotación de la tierra sobre su eje determina los cambios de luz que constituyen el ciclo día/noche. En paralelo, prácticamente todos los animales, de insectos a humanos, exhiben de modo espontáneo ritmos circadianos (de alrededor de un día), incluso cuando se hallan completamente aislados de cualquier señal o indicio externo. No puede caber duda de que la adecuación de los procesos fisiológicos a este ritmo geológico es esencial para la adaptación biológica: así cabe explicar la existencia de mecanismos celulares endógenos que regulan la fisiología y la conducta de modo acorde con dicho ciclo geológico; son los llamados relojes biológicos. En los mamíferos, el mecanismo de este reloj circadiano endógeno se haya en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y, evidentemente, funciona gracias a la acción coordinada de determinados genes (Fig. 2.35).
Lo cierto es que se ha podido demostrar que existen variantes (a lelos) de algunos de estos genes involucrados en la regulación del ritmo circadiano de los mamíferos, alelos que permiten explicar algunas diferencias fenotípicas en lo que se refiere al ciclo natural de actividad/ inactividad propio de los mamíferos: el primer ejemplo se encontró por casualidad en hámster, cuan do se observó que en algunos casos el ciclo de actividad/inactividad propio de la especie era más corto de las 24 horas habituales; esta variante genética recibió el nombre de tau (esta variante permitió también descubrir que el reloj biológico endógeno se halla en el núcleo supraquiasmático, puesto que si se trasplantaba dicho núcleo a hám steres normales, previa ablación del propio, éstos también presentaban un ciclo circadiano más corto). Se pudo demostrar que los homocigotos para el gen tau presentaban un ciclo de 20 horas, mientras que el de los heterocigotos era de 22 horas.
También en humanos se ha encontrado variabilidad en el ciclo sueño/vigilia asociado a variantes alélicas asociadas a la regulación del ritmo circadia no descrito. En concreto el Síndrome de Fase Adelantada del Sueño (ASPS, por las iniciales en inglés) guarda un estrecho paralelismo con la variante tau 15 anteriormente citada: los miembros afectados de familias donde este síndrome es frecuente (ver pedigrí de la Fig. 2.36), al parecer, sufren una alteración en el gen PER2. Estas personas se caracterizan por dormirse entre las 6 y las 9 de la tarde y despertarse entre las 2 y las 5 de la madrugada, mucho más pronto de lo habitual. Al parecer, la sustitución del aminoácido serina por el aminoácido glicina da lugar a que la proteína PER2 se acumule más deprisa, acelerando el bucle de feedback del reloj y, como consecuencia ocasionando un período circadiano más breve.
El trastorno inverso, el llamado Síndrome de Fase Demorada del Sueño (DSPS) es más conocido (afecta a menos del 1 % de la población) y se caracteriza justamente por la imposibilidad de dormirse o despertarse a voluntad a la hora deseada. Estas personas tienen que esperar hasta más tarde de las 3.00 horas para dormirse, y se despiertan entre las 10.00 y las 15.00 horas si pueden dormir ad libitum. Hasta ahora sólo se ha asociado una variante del gen PER3 con el DSPS, si bien en modo alguno pueden atribuirse todos los casos a esta variante.
Hay otros síndromes que afectan al sueño, pero que no están relacionados con los ritmos circadianos. Uno de ellos es el Insomnio Familiar Fatal. Se trata de una enfermedad autosómica dominante caracterizada, además del insomnio intratable, por trastornos motores, un deterioro cognitivo consistente en pérdida de la capacidad de atención, déficits en la memoria a corto plazo, y en general un proceso de degeneración de los procesos cognitivos que termina en demencia y muerte. No deja de ser curioso que el alelo que causa este síndrome se halle es una variante del mismo gen que produce el Síndrome de Creutzfeldt-Jakob (muy similar a la llamada enfermedad de las vacas locas o encefalopatía espongiforme bovina). Dicho gen es el PRNP (gen de la proteína priónica) y se halla en el cromosoma 20. La mutación puntual consistente en la sustitución de asparraguina por aspártico en la posición 178 cuando va asociada a metionina en la posición 129, determina la aparición del Insomnio Familiar Fatal (esta misma mutación del triplete 178 cuando va acompañada por valina en la 129, da lugar al síndrome de Creutzfeldt-Jakob).
La Narcolepsia
La Narcolepsia es otro trastorno neurológico relacionado con el sueño. Consiste fundamentalmente en una incapacidad para regular el patrón circadiano de sueño-vigilia normal. Los pacientes sufren además somnolencia diurna excesiva, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas así como, en la mayoría de los casos, cataplexia (o cataplejía), que es una pérdida súbita del tono muscular con pérdida del equilibrio durante la vigilia. Curiosamente, la cataplexia aparece con mayor frecuencia en situaciones estresantes o intensamente emotivas. Es frecuente además, que estos pacientes entren directamente en la fase REM del sueño, también llamada fase de sueño paradójico porque, aunque la persona está profundamente dormida, las ondas cerebrales son similares a las que aparecen normalmente durante la vigilia; téngase en cuenta que las personas normales tardan unos 90 minutos desde que se duermen en entrar en esa fase REM. Es en esta fase de sueño REM cuando el tono muscular es más bajo y, por tanto, la inmovilidad más completa: podría considerarse que la cataplexia es el correlato motor normal del sueño REM. Tal vez uno de los avances más importantes en el conocimiento de las bases fisiológicas de esta enfermedad, poco frecuente por otra parte (0.03 y 0.1 % en la población general), provenga de la genética. Efectivamente, a principios de la década de 1960 nacieron varias camadas de perros -Doberman, Pinscher y Labrador perdiguero- con síntomas muy similares a los de la narcolepsia humana: se demostró mediante crianza selectiva (siguiendo el modelo de Mendel) que la causa de la narcolepsia es un alelo recesivo.
El paso siguiente era descubrir cómo actúa este gen y dónde: todo apunta a que, en el caso de los perros narcolépticos, el síndrome se debe a la mutación del gen que codifica el receptor de hipocretina (los receptores son proteínas); las neuronas que producen el neurotrasmisor hipocretina se encuentran única y exclusivamente en el hipotálamo lateral. Este neurotrasmisor participa en la regulación de los niveles de alerta o vigilancia (también en la regulación de la ingesta). Cuando este neurotrasmisor está ausente por degradación de las neuronas que lo producen, como es el caso, al parecer, de la narcolepsia humana, o cuando no puede actuar por falta de receptor, caso de los perros narcolépticos, es muy probable que ocurra la cataplexia en momentos inapropiados y sin la pérdida de consciencia propia del sueño REM.
Genética del Hambre y Obesidad
La obesidad humana puede explicarse por diferentes factores, entre los que cabe destacar el acceso ilimitado a alimentos de alto valor energéticos. Sin embargo, existen también factores de riesgo asociados a genes concretos. Aunque el número de genes que pueden afectar a la ingesta humana es amplio, hay algunos en concreto que merecen especial atención. El primero de ellos es el gen responsable de la producción de leptina, una hormona peptídica producida por los adipocitos, que regula la ingesta actuando sobre receptores hipotalámicos (justo en las áreas donde estudios antiguos de lesión habían logrado producir ratas hiperfágicas (hipotálamo ventromedial) o hipofágicas (hipotálamo lateral); y justo el efecto inverso con estimulación intracerebral): el efecto de la leptina se atribuye a que potencia la señal de saciedad que la ingesta de comida provoca, además de reducir su valor hedónico. Téngase en cuenta que la cantidad de leptina circulante correlaciona con la masa de grasa corporal. En los casos mejor descritos, la mutación consiste en una deleción de guanina en la posición 133 que da lugar a una leptina incompleta y, en este caso, fisiológicamente inactiva. Hay otros casos donde probablemente la mutación da lugar a que no se sintetice ninguna forma de leptina; el fenotipo sin embargo, sigue siendo idéntico. Relacionado con la leptina existe otra forma de obesidad mendeliana en la que el alelo mutante corresponde al gen que codifica el receptor neuronal de leptina: también se trata de una mutación que determina un truncamiento de la proteína receptora que anula su funcionalidad.
Mucho antes de que se descubriese la función de la leptina, Coleman (1969) estudió cepas de ratones obesos cuya obesidad seguía un patrón de herencia mendeliano, las cepas conocidas como obob y dbdb, y demostró que en el primer caso (obob), la obesidad se debía a la ausencia de una hormona que sí parecía poseer los ratones dbdb, puesto que trasfusiones de ratones de dbdb a ratones obob inhibía la ingesta en estos segundos, mientras que si las trasfusiones se hacían de ratones normales a ratones dbdb, no se producía ningún efecto; esto demostraba que los ratones dbdb no poseen el receptor sobre el cual actúa dicha hormona: como hemos comentado, la hormona referida es la leptina.
Hay otros muchos genes cuya mutación ocasiona, bien en homocigosis (alelo recesivo) bien en heterocigosis (dominante), obesidad. Sólo añadiremos otro gen interesante relacionado con la alimentación, el que codifica el receptor de melanocortina MC4R: mutaciones que producen una pérdida total de función de este receptor ocasionan en los sujetos portadores hiperfagia y obesidad. De hecho, se ha observado que entre el 2 y el 5% de los sujetos con obesidad infantil son heterocigóticos para la mutación causante de pérdida de funcionalidad de dicho receptor; los sujetos homocigóticos para el alelo mutante alcanzan un grado todavía mayor de obesidad.
Genética, Neurotransmisores y Conducta Humana
Todo lo relativo a los neurotransmisores y su función en relación con la fisiología neuronal se estudiará más adelante. Podemos adelantar sin embargo, con el fin de contextualizar su relación con la conducta y con la base genética que estamos desentrañando, que el exceso o carencia de cada uno de ellos suelen relacionarse con alteraciones mu y notables de la conducta humana; y sobre todo, que suele ser sobre su actividad sobre lo que actúan tanto los psicofármacos (medicinas para aliviar síntomas psicológicos y conductuales) como las sustancias psicoactivas que se toman con fines recreativos (en una palabra, las drogas de abuso, estupefacientes, narcóticos, tabaco, etc.). La acción de los neurotransmisores se ejerce en un contexto anatómico-funcional sumamente importante, la sinapsis, que es el punto de contacto entre neuronas. En estrecha relación con los neurotransmisores están las proteínas receptoras (los receptores), de las que depende todo el efecto que los neurotransmisores puedan llegar a tener sobre la fisiología neuronal y, por ende, sobre la conducta.
En tercer lugar es pertinente recordar que las enzimas que catalizan la síntesis y degradación de los neurotransmisores, así como las proteínas trasportadoras, pueden tener una influencia mu y notable en lo que se refiere a la concentración sináptica de dichos neurotransmisores tanto a corto como a largo plazo. También es importante tener presente que la intensidad de la actividad sináptica de los neurotransmisores y su duración influyen sobre ei grado de actividad de los receptores, y su abundancia. Así mismo, es importante comprender que son numerosos y funcionalmente diversos los circuitos neurales cuya actividad se ve afectada por la acción (o falta de acción) de los neurotransmisores. Aunque su número es nutrido, y mayor todavía el de sus receptores, nos centraremos en dos de el los, la serotonina y la dopamina, que son los que, de momento, más probada relación con algunas conductas humanas han demostrado.
La Serotonina (5-HT)
La serotonina es un neurotransmisor producido sobre todo por neuronas de los núcleos del rafe, una estructura troncoencefálica que proyecta sus axones sobre muchas otras zonas del sistema nervioso central, especialmente sobre la corteza cerebral, la amígdala y, también sobre la médula espinal, y su función parece ser la de modular la actividad fisiológica de las neuronas sobre las que actúa. Es notable el hecho de que sujetos que padecen depresión presentan niveles bajos de serotonina, así como que se ha asociado una escasez de este neurotransmisor con dificultades para el autocontrol y un despliegue excesivo de conductas agresivas: diversos modelos animales así lo prueban. Desde el punto de vista genético en el que nos vamos adentrando, cabe señalar que los ratones mutantes carentes de un tipo de receptor para la serotonina, el 1B (5-HT1B), muestran mayor agresividad que ratones normales, puesto que atacan con más frecuencia e intensidad a congéneres intrusos. Este dato, unido a las observaciones de que niveles bajos de serotonina en humanos, monos y ratones, correlacionan con conductas agresivas, en tanto que la estimulación de los receptores de serotonina 1B reducen esa conducta agresiva, apuntan a que este neurotransmisor interpreta un papel muy importante en este tipo de conductas, y a que cualquier reducción en sus niveles, como podría ocurrir con una síntesis reducida, o en su afinidad por su receptor, podría ocasionar aumento de las conductas agresivas.
Por otro lado, en ratones se ha asociado la i nactividad (por knockout) del receptor de serotonina 5-HT1A con manifestaciones de ansiedad en adultos; este efecto, al parecer, sólo se puede revertir si se reemplaza el receptor durante las 3 primeras semanas de vida; es decir, la funcionalidad adulta de este receptor 5-HT1A tiene un período crítico. No deja de ser curioso que el fenotipo de estos ratones knockout guarde una paralelismo con los que muestran sujetos con genotipos característicos asociados al transportador de serotonina y a la enzima MAOA, responsable de la degradación de la serotonina.
Uno de los genes más estudiados es el que codifica el transportador de serotonina (SERT, por sus siglas en inglés), del cual existen en la población humana dos alelos, uno largo (/) y otro corto (s, por «short»). Se da la circunstancia de que los homocigóticos para el alelo s tienden a presentar con mayor frecuencia ansiedad y tendencia a evitar las situaciones amenazantes, así como a puntuar más alto en el rasgo «neuroticismo ». La función del transportador de serotonina es devolver este neurotransmisor a la neurona presináptica desde el espacio sináptico, lo que constituye una forma de inactivación del neurotransmisor. Cuando la serotonina, o cualquier otro neurotransmisor, permanece en el espacio sináptico, mayor es la probabilidad de que entre en contacto con los receptores postsinápticos y, por tanto, active la neurona postsináptica. De hecho, muchos antidepresivos actúan precisamente de esta manera, bloqueando (inhibiendo) la recaptación del neurotransmisor, es decir, impidiendo que el trasportador funcione normalmente. En teoría, es como si los sujetos portadores del alelo s estuvieran siendo tratados con un antidepresivo tipo «PROZAC», inhibidor de la recaptación de serotonina.
Lo que ocurre, y esto explica que sean precisamente estos sujetos los más proclives a padecer depresión y ansiedad, es que al sufrir un bloqueo constante de la recaptación durante todo el desarrollo, los procesos de regulación en los receptores que eso produce hacen que, al final, la actividad serotoninérgica en estos individuos sea menor. Es importante hacer notar además, que los homocigóticos para el alelo s, pero también, aunque en menor medida los heterocigóticos (/s), se ven muy afectados por experiencias traumáticas durante el desarrollo (estrés, maltrato, abusos, etc.) en el sentido de que estas situaciones provocan con mayor frecuencia trastornos depresivos que en los homocigóticos para el alelo /. Ratones knockout para este gen presentaron un fenotipo parangonable en lo que se refiere a ansiedad y evitación del daño. Igualmente, en monos rhesus portadores del alelo equivalente s presentaron conductas más inadaptadas (mayor respuesta de estrés fisiológico y conductual (pasividad), mayor consumo de alcohol, agresividad...) cuando las condiciones de desarrollo fueron difíciles (separación de la madre y crianza en grupos de iguales); en estas mismas circunstancias la reacción de los rhesus II fue más sociable. Según todos los indicios, los individuos portadores del alelo s muestran una hiperreactividad de la amígdala, una estructura cerebral especialmente involucrada en el procesamiento emocional. La posible explicación de estos efectos podría estar en que los niveles elevados de serotonina durante el desarrollo deterioran de forma permanente los circuitos reguladores que conectan el rafe dorsal (estructura troncoencefálica cuyas neuronas liberan serotonina) con la corteza prefrontal y la amígdala.
El otro gen involucrado en la regulación de los niveles de serotonina (y también de noradrenalina) es el gen de la monoaminoxidasa A (MAOA): se pudo demostrar que este gen era inactivo (o poco activo) entre los miembros de una familia holandesa con un historial de impulsividad y conductas violentas y/o antisociales (ver pedigrí de la Fig. 2.37). La agresividad se ve aumentada también en ratones en los que se ha inactivado este mismo gen. Aunque en adultos la inhibición de la actividad de la MAOA aumenta los niveles de serotonina y noradrenalina, el hecho de que en esta familia esta inhibición haya tenido lugar durante el desarrollo puede explicar, igual que en el caso del trasportador de seroton i na descrito antes, que la conducta de los sujetos afectados de esta familia holandesa sea característica de niveles bajos de serotonina: los procesos de autorregulación del sistema nervioso es probable que a la larga hagan que la actividad de la serotonina sea menor de lo normal, probablemente por insensibilización de los receptores, o bien, por una menor síntesis del neurotransmisor, o incluso porque ocasione una alteración en la organización y funcionalidad de estructuras cerebrales involucradas en el procesamiento emocional.
Dopamina
Variaciones en los niveles de actividad de otro neurotrasmisor, la dopamina, se han relacionado con cambios conductuales: además de las alteraciones motoras propias del Parkinson, asociadas a bajos niveles de este neurotrasmisor, o del deterioro conductual propio de la esquizofrenia asociado a niveles elevados de dopamina, se ha comprobado con ratones a los que se les ha inactivado mediante knockout el gen que codifica la proteína responsable de la extracción de la dopamina del espacio sináptico (transportador de dopamina), que la actividad motora espontánea está modulada por este neurotrasmisor, en la medida que estos ratones knockout presentan una actividad motora desmesurada, similar a la de ratones a los que se les ha administrado cocaína, sustancia que bloquea el trasporte hacia la neurona presináptica (recaptación) de la dopamina. Por otra parte, se ha detectado en humanos un polimorfismo en la proteína que constituye el receptor 04 de dopamina: los individuos que portan una variante determinada, concretamente la codificada por el alelo llamado largo, tienden a ser personas ávidas de novedad y buscadores de situaciones placenteras, en mucha mayor medida que quienes sólo portan la variante corta del gen. El receptor 04 se expresa en el hipotálamo y la parte del sistema límbico más especialmente involucrada en procesos emocionales, así como en la corteza prefrontal, y parece hallarse invoiucrado en los procesos de atención y otras funciones cognitivas superiores; el hecho de que este receptor ejerza funciones inhibitorias sobre las neuronas, especialmente las del córtex prefrontal, unido al hecho de que la variante larga sea menos eficaz, hace verosímil la relación causal entre esta variante y algunas alteraciones observadas en el comportamiento de diferentes individuos, especialmente el síndrome de déficit de atención e hiperactividad, y también con el rasgo de personalidad tipificado como «buscador de sensaciones». Los ratones knockout para el gen del receptor 04 muestran una especial sensibilidad al alcohol, la cocaína y la metanfetamina, lo que también apunta a que los portadores de este alelo puedan ser propensos a hacerse adictos a sustancias de abuso.
Tanto el transportador de dopamina DAT1 como el receptor DR4D se han asociado con el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH; ADHD en inglés): los homocigóticos para la variante larga (10 repeticiones) de DAT1 presentan más hiperactividad, mientras que los homocigóticos para la variante larga del receptor DR4D (7 repeticiones) muestran sobre todo síntomas de déficit de atención. Dado que DAT1 se expresa primariamente en el estriado (que forma parte de los ganglios basales), estructura relacionada sobre todo con el control motor, mientras que DR4D abunda sobre todo en la corteza prefrontal, cabe la posibilidad de que ambos síntomas estén relacionados con alteraciones funcionales en diferentes zonas cerebrales y hayan de ser abordados de modo específico.