La demencia se caracteriza por una alteración de la memoria asociada a déficit de otras funciones como el lenguaje, la capacidad motora, el reconocimiento de estímulos o la función ejecutiva, como la memoria de trabajo o la resolución de problemas.

Enfermedad de Alzheimer: placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares

Cómo la enfermedad de Alzheimer destruye las neuronas colinérgicas y otras neuronas, produciendo una pérdida de memoria. El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo anatomo-patológico, no clínico. Se define pues, por la presencia de estructuras degenerativas anormales, observadas post-mortem en el neocórtex, denominadas placas neuríticas, con núcleos beta-amiloides pero que incluyen también otras proteínas como la apolipoproteína A (APO-A) y ovillos neurofibrilares de proteínas tau anormalmente fosforiladas.

Las placas neuríticas son lesiones extracelulares, y su número se relaciona estrechamente con la función cognitiva. Presumiblemente muchas de ellas se forman progresivamente en las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert. Los ovillos neurofibrilares consisten en gran parte en un tipo de proteínas denominadas tau, agrupadas en forma de haces y que se hallan químicamente alteradas por haber sido fosforiladas de manera anormal y se enroscan formando manojos. El principal elemento del ovillo neurofibrilar es un filamento helicoidal pareado, consistente en un sección en forma de cuerda que comprende dos fibras enrolladas una sobre otra. Se ha planteado la hipótesis de que estas fibras interfieran el funcionamiento nervioso.

La hipótesis de la cascada amiloide

Una destacada teoría contemporánea sobre la base biológica de la enfermedad se centra en la formación de beta amiloide. Quizás la enfermedad de Alzheimer sea esencialmente una enfermedad en la que el depósito anormal de beta amiloide llega a un punto en que destruye las neuronas. Es decir, podría ser un problema de excesiva formación de beta amiloide, o de insuficiente eliminación de éste. Una idea posible es que las neuronas de algunos pacientes destinados a padecer la enfermedad tengan alguna anomalía en el ADN que codifica una proteína denominada proteína precursora del amiloide (PPA). El ADN anormal pondría en marcha una cascada química letal en las neuronas, iniciando una PPA alterada.

Una vez se ha formado la PPA alterada, ésta origina la formación de depósitos de beta amiloide. El siguiente paso es que los depósitos de beta amiloide formen placas y ovillos en la neurona.

La formación de numerosas placas neuríticas y ovillos neurofibrilares hace que finalmente la neurona deje de funcionar e incluso muera.

Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Otra versión de la hipótesis de la cascada amiloide es la posibilidad de que haya algo mal en una proteína que se une al amiloide y lo elimina. Esta proteína se denomina APO-E. En el caso de APO-E “buena”, ésta se une al beta amiloide y lo elimina, evitando la aparición de la enfermedad y de la demencia. En el caso de APO-E “mala”, ésta no puede unirse al beta amiloide y no lo elimina de la neurona. Consecuentemente, el beta amiloide se acumula, forma placas y ovillos, la neurona pierde su función y muere.

Los genes que codifican la APO-E se asocian a distintos niveles de riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Hay tres alelos (o copias) del gen que codifica esta apolipoproteína, denominados E2, E3 y E4.

Así, por ejemplo, un gen en el cromosoma 19 que codifica la APO-E está vinculado a muchos casos de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Por otra parte, la APO-E se asocia al trasporte de colesterol y se relaciona con otras funciones neuronales, incluyendo la reparación, crecimiento y mantenimiento de las vainas de mielina y las membranas celulares. Poseer una o dos copias de E4 aumenta el riesgo de padecer la enfermedad y presentar más depósitos amiloides.

Los casos esporádicos, es decir, no heredados, representan la inmensa mayoría , pero alrededor del 10% son heredados de forma autosómica dominante, y éstos se han investigado intensamente en busca de pistas para comprender el trastorno esporádico. Estos casos esporádicos presentan un inicio inusualmente temprano y se han asociado a mutaciones en tres cromosomas distintos: el 21, el 14 y el 1.