La sustancia gris periacueductal (PAG) es el lugar de origen y regulación de gran parte de la inhibición descendente que se proyecta hacia debajo de la médula espinal hasta el asta dorsal. La PAG además integra las entradas de las vías nociceptivas y de las estructuras límbicas, tales como la amígdala y el córtex límbico, y envía señales a los núcleos del tronco cerebral y a la médula rostroventromedial para dirigir vías descendentes inhibitorias.

Una vía inhibitoria descendiente es la vía noradrenérgica medular, que se origina en el locus coeruleus; la otra es la vía medular descendiente serotoninérgica, se origina en el núcleo magno del rafe de la medula rostroventromedial.