Sinapsis

La neurotransmisión es mucho más que la simple comunicación de un axón presináptico con una neurona postsináptica en la sinapsis entre ellos. La neurotransmisión puede ser vista como la comunicación desde el genoma de la neurona presináptica al genoma de la neurona postsináptica, y después de vuelta del genoma de la neurona postsináptica al genoma de la neurona presináptica vía neurotransmisión retrógrada. Tal proceso implica largas cadenas de mensajes químicos dentro de las neuronas presinápticas y postsinápticas llamadas cascadas de transducción de señal (CTS).

Las CTS desencadenadas por la neurotransmisión química implican así a numerosas moléculas, comenzando con un primer mensajero neurotransmisor y continuando con un segundo, tercero, cuarto... y sucesivos mensajeros. Las acciones iniciales ocurren en menos de un segundo, pero las consecuencias a largo plazo son mediadas por mensajeros descendentes que necesitan de horas a días para activarse y que pueden perddurar muchos días o incluso todo el tiempo vital de una sinapsis o neurona.

Cuatro de las CTS más importantes incluyen los sistemas asociados a la proteína G, sistemas acoplados a canales iónicos, sistemas asociados a hormonas y sistemas asociados a neurotrofinas. Hay muchos mensajeros químicos para cada una de estas cuatro CTS; las CTS ligadas a la proteína G y las ligadas a canal iónico son activadas por neurotransmisores. Muchos de los psicofármacos actuales tienen como objetivo una de esas dos CTS.

Formación de un segundo mensajero

Cada una de las cuatro cascadas de transducción de señal pasa su mensaje desde un primer mensajero extracelular a un segundo mensajero intracelular. En el caso de los sistemas asociados a la proteína G, el segundo mensajero es una sustancia química, pero en en el caso de un sistema asociado a canal iónico, el segundo mensajero puede ser un ión, como el calcio. En algunos sistemas asociados a hormonas, se forma un segundo mensajero cuando la hormona encuentra su receptor en el citoplasma y se une a él para formar un complejo receptor nuclear-hormona.

La transducción de un primer neurotransmisor extracelular procedente de la segunda neurona presináptica a un segundo mensajero intracelular en la neurona postsináptica es conocida para algunos de los sistemas de segundo mensajero, tales como los acoplados a proteínas G. Hay cuatro elementos claves para este sistema de segundo mensajero:

  • el primer mensajero neurotransmisor;

  • un receptor para el neurotransmisor que pertenece a la superfamilia de receptores en la que todos tienen la estructura de siete regiones transmembrana;

  • una proteína G capaz de unirse tanto a ciertas conformaciones del receptor del neurotransmisor como a un sistema de enzimas (E) que puede sintetizar el segundo mensajero;

  • y finalmente, el propio sistema de enzimas para el segundo mensajero.

El primer paso es la unión del neurotransmisor a su receptor. Esto cambia la conformación del receptor de manera que ahora puede encajar con la proteína G. Después viene la unión de la proteína G a la nueva configuración del complejo receptor-neurotransmisor. Los dos receptores cooperan entre sí: concretamente, el propio receptor del neurotransmisor y la proteína G, que se puede considerar como otro tipo de receptor asociado a la membrana interna de la célula. Finalmente, la enzima, en este caso el adenilato ciclasa, se une a la proteína G y sintetiza cAMP, que sirve como segundo mensajero.

Más allá del segundo mensajero hasta los mensajeros de fosfoproteína

Cada una de estas cuatro clases de cascadas de transducción de señales no solo empieza con el enlace de un primer mensajero distinto unido a un único receptor sino que también lleva a la activación de muy diferentes mensajeros químicos segundos, terceros y sucesivos.

¿Cuál es el objetivo último de la transducción de señal? Hay dos objetivos principales: las fosfoproteínas y los genes.

Más allá del segundo mensajero hasta una cascada de fosfoproteína que desencadena la expresión génica

La función fundamental de la célula que la neurotransmisión busca modificar es la expresión de los genes, ya sea activando un gen o desactivándolo. Las cuatro cascadas de transducción de señal acaban con la última molécula influyendo en la transcripción de genes. Las cuatro CTS acaban con la última molécula influyendo en la transcripción de genes. Las CTS actúan sobre el sistema CREB. CREB significa proteína unida al elemento de respuesta cAMP, un factor de transcripción en el núcleo celular capaz de activar la expresión génica.

Cómo la neurotransmisión desencadena la expresión génica

Se calcula que el genoma humano contiene aproximadamente de 20.000 a 30.000 genes localizados en 3.000.000 de pares base de ADN en 23 cromosomas. El factor más importante en la regulación de la función neural es el cómo, con qué frecuencia y bajo qué circunstancias se expresan estos genes.

Mecanismo molecular de expresión génica

La mayoría de los genes tienen dos regiones, una región codificadora y otra reguladora, con potenciadores y promotores de la transcripción de genes. La región codificadora es la plantilla directa para producir su correspondiente ARN. Este ADN puede ser trascrito en su ARN con la ayuda de una enzima llamada ARN polimerasa. Sin embargo, la polimerasa del ARN tiene que ser activada o no funcionará.

La región reguladora puede hacer que esto ocurra, ya que tiene un elemento potenciador y un elemento promotro, que pueden iniciar la expresión génica con la ayuda de factores de transcripción. Los mismos factores de trascripción pueden activarse cuando se fosforilan, lo cual les permite unirse a la región reguladora del gen.

En resumen, es posible seguir los eventos desde la neurotrasmisión del primer mensajero hasta  la transcripción de genes. Una vez que se forma el segundo mensajero cAMP desde su primer mensajero neurotrasmisor, puede interaccionar con un tercer mensajero proteína quinas. El AMP cíclico se une a la versión intacta o durmiente de esta encina, lo despierta y de este modo activa a la proteína quinas. Una vez despierta, el trabajo de la proteína quinas tercer mensajero consiste en activar a los factores de transcripción fosforolandolos. Esto lo hace viajando directamente al núcleo celular y encontrando un factor de transcripción latente. Adhiriendo un fosfato al factor de transcripción, la proteína quinas es capaz de despertar a ese factor de transcripción y formar un cuarto mensajero. Una vez despertado se unirá a los genes y dará lugar a la síntesis de proteínas en este caso, el producto de un gen precoz inmediato, que funciona como quinto mensajero. Dos de tales productos fénicos se unen para formar otro factor de transcripción activado, un sexto mensajero. Finalmente, el sexto mensajero produce la expresión del producto de un gen tardío, el cual se podría considerar como un producto proteínico séptimo mensajero del gen activado.