Antes de adentrarnos en la explicación de los trastornos alimentarios es necesario conocer cómo se desarrolla el circuito que regula la ingesta, puesto que como veremos posteriormente, para que la red cerebral implicada en la regulación de la alimentación en los adultos funcione de una forma adecuada es muy importarte que durante el desarrollo las condiciones tanto internas como externas a los organismos se encuentren dentro de unos límites considerados normales. Estas condiciones incluyen la disponibilidad de alimentos o el tipo de dieta, entre otros factores.
Bouret y Simerly en el año 2004 publicaron una serie de trabajos en los que proponían que la presencia de leptina durante los primeros días de vida era fundamental para que las conexiones entre los principales núcleos hipotalámicos que regulan la ingesta se desarrollaran correctamente en ratones (Bouret y Simerly, 2004a; 2004b).
Algunos años antes de la publicación de estos trabajos, Ahima y sus colaboradores ya habían puesto de manifiesto que los niveles de leptina durante el desarrollo experimentaban un incremento muy significativo durante la segunda semana de vida postnatal que, por otra parte, no correlacionaba con una disminución significativa del peso de los animales como sería de esperar si la leptina estuviera desempeñando la función de saciedad que se ha descrito en los animales adultos.
Estos resultados parecían sugerir que, posiblemente, la leptina pudiera tener alguna función en el desarrollo del cerebro (Ahima, 1998; Mistry et al., 1999; Schmidt et al., 2001; Bouret y Simerly, 2004a; 2004b; 2006).
Los experimentos que llevaron a cabo Bouret y Simerly confirmaron estas primeras propuestas. Estos estudios fueron realizados en ratones con una mutación en el gen que produce la leptina (Lepob /Lepob ), lo que provocaba una disminución en los niveles de la proteína que codifican y, por tanto, la aparición de obesidad al faltarles la señal de saciedad que provoca el cese de la ingesta. Mediante técnicas de DiI, un compuesto que inyectado en una estructura determinada permite seguir el trazado de conexiones eferentes hacia otros núcleos, comprobaron en ratones Lepob /Lepob que las proyecciones desde el ARC, donde inyectaron el trazador, no tenían la misma consistencia que en ratones sin mutación de la misma camada, ni tampoco se desarrollaban en el mismo periodo de tiempo, sino que lo hacían con retraso.
En ratones normales las proyecciones desde el ARC hasta el DMH se establecen entre los días postnatales 5 y 6 (P5 y P6), llegando al patrón de adulto en P12. Por su parte, las proyecciones entre el ARC y el PVH se establecen entre los días P8 y P10 y alcanzan un patrón de desarrollo adulto en torno al P16 y, finalmente, las conexiones entre el ARC y el HL comienzan a establecerse sobre el día P12 y continúan desarrollándose hasta el día P16. Pero cuando aplicaban este mismo trazador a los ratones mutantes en la misma estructura, el ARC, pudieron comprobar que este patrón estaba considerablemente retrasado y que aunque el circuito estaba completamente establecido cuando llegaban al periodo adulto, en estos animales no tenía la misma densidad de conexiones que en los ratones sin la mutación.
Lo más relevante de estos estudios es que cuando a los ratones mutantes se les administraba leptina intraperitonealmente desde el día P4 hasta el P12, las conexiones entre el ARC y el PVH incrementaban en densidad hasta niveles parecidos a los animales controles, cosa que no ocurría si se administraba la leptina durante un periodo diferente o a los animales adultos. Estos resultados sugerían que posiblemente existe un periodo crítico durante el cual el circuito hipotalámico que regula la ingesta es sensible a la acción de la leptina, y que esta hormona podría ser determinante a lo largo del desarrollo en la programación de este circuito. Durante este periodo la leptina actuaría como un factor trófico necesario para el establecimiento de las conexiones hipotalámicas que controlan la ingesta, más que como un factor de saciedad sobre un sistema todavía inmaduro (Bouret y Simerly, 2004a, 2004b).
Otros autores también demostraron en otro tipo de experimentos que la leptina podría tener un papel relevante en la programación del circuito de la inges ta. Vickers y sus colaboradores (2005) pusieron de manifiesto que la administración de leptina, desde el día P3 hasta el P13, en ratas que habían sido someti das a desnutrición durante la etapa fetal mediante restricción de calorías a sus madres gestantes, lograba evitar el desarrollo de la obesidad, hiperinsulinemia e hiperleptinemia, especialmente en respuesta a comidas ricas en grasas, que aparecía en los animales que no habían sido tratados con leptina (Vickers et al., 2005; 2012).
Como se ha podido comprobar por lo expuesto en este apartado, la leptina podría ser un factor relevante durante los primeros momentos del desarrollo para el establecimiento de un circuito regulador de la ingesta que funcione de forma adecuada cuando los organismos son adultos.