La memoria

En un principio la memoria es casi exclusivamente de tipo sensorial. Según se van sucediendo los días, se van experimentando ciertos movimientos, que vamos repitiendo una y otra vez, hasta llegar a realizarlos con cierta soltura. Finalmente, tenemos la capacidad casi ilimitada de almacenar información y recuperarla a nuestro antojo.

El aprendizaje es el proceso neurobiológico por el cual adquirimos información, mientras que la memoria es el proceso por el que, una vez adquirida, somos capaces de utilizarla o evocarla. Parece obvio que estos dos procesos están vinculados, ya que no los podemos separar el uno del otro, y menos aún, distinguirlos dentro del circuito neuronal en el que subyacen (o engrama). El aprendizaje requiere de un sistema de memoria que permita almacenar la información aprendida; y para evocar eventos, conceptos o conductas debemos haberlos aprendido previamente.

Al mismo tiempo, tienen relación estructural y funcional con el sistema nervioso, ya que es a través de las neuronas como codificamos, consolidamos y recuperamos la información (Bear y cols., 2016).

El cerebro es un sistema de procesamiento y almacenamiento de información con una capacidad probablemente inimaginable. Está cimentado sobre neuronas (junto con las células gliales) que están espe cializadas estructural y funcionalmente para realizar estas tareas. La estructura altamente ramificada de la neurona, con dendritas y axones, permite no sólo la transmisión de señales electroquímicas a través de los distintos tipos de canales y bombas iónicas con lo que está equipada la membrana plasmática, sino también, con la integración de las múltiples señales (inputs) que recibe. El almacenamiento de la información es consecuencia de los cambios que tienen lugar en las neuronas como resultado de la actividad de éstas al registrar una nueva información. Esta propiedad, como se ha comentado previamente, se conoce como plasticidad, y conlleva cambios funcionales y estructurales en respuesta a estímulos tanto internos como externos. Por lo tanto, gracias a la plasticidad pueden cambiar nuestros pensamientos, comportamientos y sentimientos.

Los recuerdos se forman a partir de los cambios en la transmisión sináptica entre neuronas (plasticidad), que dan lugar a nuevas vías, o vías facilitadas, de transmisión de señales químicas entre los circuitos neurales.

Las vías nuevas o facilitadas se llaman engramas (huellas o rastros de memoria), y una vez establecidos, se puede activar para reproducir o evocar los recuerdos (Bear y cols., 2016).

1. Taxonomía de la memoria

Los tipos de memoria los podemos clasificar desde un punto de vista temporal, dependiendo del tiempo durante el cual somos capaces de retener la información, o desde un punto de vista cualitativo, es decir, dependiendo del tipo de información que se almacena (Purves y cols., 2008).

La memoria es un proceso complejo y, en consecuencia, se presupone que el sistema neuroanatómico que la sustenta ha de ser igualmente complejo. Tenemos una capacidad probablemente ilimitada para aprender y recordar, desde ítems muy sencillos, hasta los más abstractos, por lo que podríamos pensar que la información es procesada en distintas estructuras neuroanatómicas.

La capacidad para olvidar información es igualmente importante, ya que si no fuéramos capaces de olvidar aquello que es poco relevante, nuestro cerebro se saturaría por la cantidad ingente de estímulos que nos llegan a través de los sistemas sensoriales. Posiblemente el olvido contribuya a mantener nuestra capacidad, probablemente ilimitada, de almacenar información. Por otra parte, la amnesia, o incapacidad para aprender o recuperar información aprendida, es especialmente importante para establecer las características neurológicas de la memoria (Carlson, 2014).

1.1. Dependiendo del tiempo durante el cual es eficaz

El proceso mnemónico comienza con el ingreso de información al sistema nervioso a través de los receptores sensoriales. Tras la adquisición (codificación), la información se almacena por algún tiempo, que puede oscilar entre algunos segundos y muchos años, o toda una vida. Atendiendo al tiempo de «retención» de la información, podemos clasificar la memoria en: memoria a corto plazo y memoria a largo plazo (Atkinson y Shiffrin, 1968). La memoria a corto plazo, a su vez, abarca la memoria sensorial, la memoria a corto plazo propiamente dicha, y la memoria de trabajo.

La memoria sensorial hace referencia a la información que recogemos a través de los receptores sensoriales, es decir, recoge información, por ejemplo, de lo que se ve, memoria icónica, o se escucha, memoria ecoica, etc. En menos de un segundo esta información desaparece o es transferida a la memoria a corto plazo. La capacidad de esta memoria es probablemente ilimitada, y cada modalidad sensorial parece tener su propio registro de memoria. Creo que no es necesario remarcar la facilidad con la que puede ser distorsionada.

La memoria a corto plazo contiene la información que vamos a usar en el momento presente. Su capacidad es limitada; se asume que podemos retener siete elementos o ítems en la memoria a corto plazo, considerándose un elemento una unidad de significado: una letra, una palabra, un dígito. Requiere de una repetición continua para mantener la información durante un corto periodo de tiempo (segundos o pocos minutos). Nos permite llevar a cabo actividades de forma inmediata, v.g.: el recordar el nombre del individuo que nos acaban de presentar, un número de teléfono, etc.

La memoria de trabajo es un tipo de memoria declarativa (recuerdos que son rememorados de forma consciente, ver más adelante) que se incluye dentro de las memorias a corto plazo. La memoria de trabajo se refiere a la capacidad para mantener información reciente (en la «mente») el tiempo suficiente como para llevar a cabo una acción de una forma inmediata y secuencial; dicho de otra forma, es la memoria necesaria para dirigir la conducta hacia la obtención de un objetivo; lógicamente, cuando la información ya no está presente. Mientras que la memoria episódica (memoria de los hechos, en un contexto temporal y espacial. Ver más adelante) es dependiente en gran medida del hipocampo, la memoria de trabajo, mantenimiento de la información durante un breve periodo de tiempo conservando el orden temporal, es dependiente de la corteza prefrontal.

La diferencia fundamental con la memoria a corto plazo estriba en que mientras en ésta utilizamos un solo sistema de memoria, la memoria de trabajo implica la activación de múltiples áreas cerebrales en las que se almacena temporalmente la información. El hecho de que nuestra capacidad para repetir una secuencia de números varíe en función de si vemos o escuchamos dicha secuencia, implica que existen distintas áreas de almacenamiento de información temporal en el cerebro.

La memoria de trabajo es de gran importancia, ya que nos permite solucionar problemas, planificar tareas o tomar decisiones. Esta capacidad de retener información es limitada tanto en capacidad como en tiempo, ya que debe ser actualizada constantemente. La diferencia fundamental, como ya se ha indicado, con la memoria a corto plazo es que mientras en ésta utilizamos un sólo sistema de memoria, en la memoria de trabajo se activan las distintas áreas encefálicas en las que se almacena temporalmente la información.

Las primeras ideas relativas al papel de la corteza prefrontal en la memoria de trabajo fueron aportadas por el desgraciado accidente que sufrió Phineas Gage en 1848. Una barrena le atravesó el lóbulo frontal de ambos hemisferios, dañando ambas cortezas prefrontales, lo que le provocó, entre otras alteraciones, déficit de planificación, o incapacidad para planificar cualquier actividad. Un segundo caso, conocido como Joe A., al que le reseccionaron bilateralmente el lóbulo frontal como consecuencia de un tumor, perdió también la capacidad de planificar, así como su capacidad creativa e iniciativa. Las lesiones en el lóbulo frontal abarcan una amplia gama de discapacidades, como la inhibición en las restricciones, pensamientos desordenados, perseveración, o la incapacidad para la planificación de acciones apropiadas.

Los problemas de planificación, que son indicativos de lesiones en el lóbulo prefrontal son puestos de manifiesto mediante una prueba conocida como test de Wisconsin. Se trata de clasificar un mazo de cartas, las cuales tienen un número variable de figuras geométricas (círculos, estrellas, etc.), colores, y números. La tarea consiste en clasificar las cartas en relación a una de las variables: el color, la forma o el número. Inicialmente se le dice al sujeto que clasifique las cartas según un criterio y solo se le indica si es correcto o no. Al cabo de un tiempo, este criterio cambia, así que cuando el experimentador le dice al sujeto que el criterio que antes era correcto ahora es incorrecto, el sujeto debería entender que ha habido un cambio, y por tanto buscar otra manera de clasificar las cartas. Los pacientes con lesiones prefrontales siguen clasificando los naipes según el principio inicial de clasificación, lo que se conoce como perseverancia o comportamiento perseverante, al tiempo que presentan incapacidad de utilizar información nueva para cambiar su estrategia.

Se han desarrollado distintos modelos teóricos relativos a la memoria de trabajo, entre ellos, cabe destacar el modelo de Baddeley y Hitch (1974), según el cual, la memoria de trabajo es un sistema encargado de almacenar y administrar, de forma transitoria, la información que se encuentra en uso para la realización de un trabajo específico. La función principal consistiría en mantener la información en «suspenso» hasta su requerimiento, así como su «manipulación» durante un periodo de tiempo (Carrillo­Mora, 2009).

La memoria de trabajo se puede poner a prueba mediante el paradigma conductual de respuesta demorada, la cual consiste en memorizar durante un tiempo determinado cierta información, que posteriormente vamos a utilizar para responder adecuadamente.

Distintos estudios han demostrado que durante el tiempo de demora, en el que se mantiene activa la información, la actividad cerebral recae sobre la corteza prefrontal dorsolateral. Lógicamente otras áreas están involucradas en este proceso, las cuales dependen del tipo de información que vamos a manipular y mantener activas; así, cuando es información de tipo verbal se implican estructuras temporales, parietales y frontales y suelen estar lateralizadas en el hemisferio izquierdo, concretamente el área de Broca (manipulación de la información verbal) y el área de Wernicke (mantenimiento de la información verbal) junto a otras relativas, por ejemplo, al aspecto semántico del lenguaje, etc. Cuando se procesa información visual (procesamiento de la información espacial), en el surco intraparietal (localización espacial) subyace el mantenimiento de la información visual y en el campo ocular frontal (coordinación oculomotora) la manipulación, del hemisferio derecho (Redolar, 2014; Morron y cols., 2013).

La memoria a largo plazo es un tipo de memoria que se mantiene durante un tiempo más prolongado, en este caso la información es retenida durante días, meses, o incluso toda la vida. La transferencia selectiva de memorias a corto plazo o recientes a la memoria a largo plazo tiene lugar mediante un proceso conocido como consolidación de la memoria. La consolidación de la memoria no requiere como sustrato previo de una memoria reciente, ya que puede tener lugar independientemente de ésta.

1.2. Dependiendo de la naturaleza de lo que recordamos (Categórica)

Si bien la información ingresa al cerebro desde el medio externo (o interno) a través de las vías sensoriales, el almacenamiento y la recuperación de la información varía en función de si puede expresarse mediante el habla o no, es decir, memoria declarativa y memoria no declarativa. La memoria declarativa, también denominada memoria explícita, es la que puede expresarse mediante el habla y hace referencia a la capacidad consciente de recuperar la información relativa a conceptos (memoria semántica) y eventos de la experiencia personal (memoria episódica). Además, es la memoria que suele verse más habitualmente afectada por la amnesia. La memoria no declarativa o implícita es la que no puede expresarse mediante el habla y no está disponible para la consciencia. La memoria procedimental (habilidades motoras), el «priming» (habilidades perceptuales), el aprendizaje asociativo (condicionamiento clásico y operante) y el aprendizaje no asociativo (habituación y sensibilización) forman parte de la memoria implícita (Kandel y cols., 2013).

Los recuerdos declarativos son captados de forma consciente, no así los no declarativos como los reflejos (condicionamiento clásico) o las asociaciones emocionales. Podemos relatar cómo fue el día que aprendimos a montar en bicicleta (memoria episódica), pero no cómo guardar el equilibrio y pedalear una vez que nos subimos a ella (memoria procedimental). Las memorias declarativas son fáciles de adquirir y de olvidar, mientras que las no declarativas requieren práctica, pero una vez aprendidas, son muy difíciles de olvidar ¿alguien ha olvidado montar en bicicleta?

En cualquiera de los casos, estos tipos de memoria se retienen durante un tiempo variable, desde minutos hasta tiempos ilimitados.

1.3. La amnesia

Existen determinadas patologías como la encefalitis, traumatismos, tumores, problemas cardiovasculares o el alcoholismo, que conllevan una pérdida grave de la memoria, o de la capacidad de aprender. A esta incapacidad se la denomina amnesia.

Tras un accidente cerebrovascular o un traumatismo craneoencefálico, podemos encontrar una pérdida de la capacidad para recuperar los recuerdos establecidos previos al traumatismo, lo que se conoce como amnesia retrógrada, o pérdida de la memoria declarativa aprendida antes del momento en que tuvo lugar el suceso. La amnesia retrógrada no suele afectar a toda la memoria declarativa, exceptuando los casos muy graves, sino que se circunscribe a los acontecimientos de meses o años previos a la lesión neurológica, preservándose así los recuerdos más antiguos.

Por otra parte, la amnesia anterógrada se caracteriza por la incapacidad para formar nuevos recuerdos tras el traumatismo. Generalmente, provoca un enlentecimiento del aprendizaje, por lo que los pacientes requieren de un mayor número de repeticiones de la tarea o de los elementos que deben memorizar de lo que es habitual.

En las situaciones más severas, el individuo es inca paz de aprender nada nuevo (Carlson, 2014). Clive Wearing es probablemente el caso más extremo de amnesia.

2. Localización de la memoria: Karl Lashley y Donald Hebb

Karl Spencer Lashley, mediante la ablación experimental en animales de laboratorio, se propuso descifrar si la memoria residía en áreas corticales concretas. Una vez que un animal de experimentación aprendía una tarea concreta, como por ejemplo, correr en un laberinto para conseguir comida sin cometer errores, eliminaba un área cortical del animal y contrastaba el efecto de dicha ablación cortical sobre el rendimiento del animal en la misma tarea en el laberinto. Los resultados demostraban que según aumentaba el tamaño de la corteza eliminada, los animales cometían mayor número de errores y, por otra parte, la localización de la lesión cortical no guardaba relación con el rendimiento del animal, es decir, era independiente del área cortical eliminada. Lashley concluyó que todas las áreas cortica­les están involucradas por igual en la formación de memorias. Hoy sabemos que esta afirmación es incorrecta, pero sí acertó en afirmar que los recuerdos se almacenan de forma difusa en toda la corteza (Lashley, 1950; Bear y cols., 2016).

El motivo del fracaso de Lashley es consecuencia del tamaño de las áreas corticales eliminadas, que fueron excesivamente grandes. También estudió el efecto de las lesiones corticales sobre el aprendizaje en este mismo paradigma (laberinto). Los resultados indicaban que según aumentaba el tamaño de la lesión, los animales cometían más errores y requerían de un mayor número de intentos para conseguir la comida.

Donald Hebb, discípulo de Lashley, propuso (Hebb, 1949) que la representación de un objeto en el cerebro consta de todas las neuronas corticales que son estimuladas por dicho objeto, y que dichas células se encuentran interconectadas recíprocamente (conjunto de células, asambleas o agrupación de células según el propio Hebb). La representación del objeto se mantiene en la memoria mientras la actividad sináptica se mantenga (autogenere) entre todas las neuronas que sean estimuladas, lo que se conoce como circuito reverberante (ver unas líneas más abajo). Además, postuló que si esta actividad se mantenía en el tiempo, conllevaría modificaciones estructurales a través de las cuales estas sinapsis se verían reforzadas, es decir, su umbral de disparo disminuye, o las conexiones se volverían más eficientes (plasticidad), de forma que cuando el mismo objeto vuelva a estimular total o parcialmente al conjunto neuronal fortalecido, se volverá a activar dicho circuito, recuperándose así la imagen completa del objeto (Bear y cols., 2016).

Un engrama es una red de neuronas que sustenta una memoria concreta (huella mnémica). Cuando un estímulo activa un conjunto de neuronas conectadas entre sí por potenciales de acción, se llegan a inducir cambios físicos y químicos duraderos como consecuencia de la propia actividad eléctrica/química de las sinapsis (Barco, 2010). Cada una de estas asambleas neuronales, como decía Hebb, es una memoria. Posteriormente, cuando el estímulo vuelve a aparecer, estas neuronas (engrama) se reactivan para evocar el recuerdo de la memoria específica.

Cada modalidad sensorial es capaz de reunir un grupo de neuronas de forma específica, así, la sensación somática tiene sus engramas en el córtex somatosensorial y cada imagen produce la activación de engramas propios en la corteza visual (Carlson, 2014).

2.1. Circuito reverberante

Imaginemos que hemos capturado la información del medio ambiente para su almacenamiento a corto o a largo plazo. Si esta información fuera visual, ésta sería almacenada dentro de los propios circuitos visuales, tal como sucedería con la información auditiva, la olfatoria, la táctil, que se almacenaría en los circuitos específicos propios de cada una de estas modalidades sensoriales. Estos circuitos están constituidos por una neurona sensitiva aferente, un grupo de neuronas que constituyen el circuito reverberante, y un par de neuronas eferentes que conectan al circuito en cuestión con diferentes estructuras dentro del encéfalo, o bien con la médula espinal para ejercer una respuesta motora. La activación del circuito reverberante tiene lugar cuando la neurona aferente genera una nueva estimulación del circuito, prolongando así su actividad. La estimulación puede ocurrir a través de la acción de un axón que hace sinapsis con sus propias dendritas o a través de una interneurona (Cardinali, 2007).

2.2. Estudio del paciente H.M. (Henry Gustav Molaison) y la memoria declarativa

Como consecuencia de sus ataques epilépticos constantes, y a pesar del potente tratamiento farmacológico al que estuvo sujeto, este paciente fue sometido a una lobectomía (extirpación quirúrgica) de aproximadamente 8 centímetros de la corteza temporal bilateral en un intento de tratar la grave epilepsia que padecía desde su infancia (Corkin y cols., 1997). Tras la operación, al menos desaparecieron las convulsiones, pero el paciente presentaba un gran deterioro de memoria: padecía una amnesia retrógrada de unos años antes a la operación, periodo relativamente normal, y una amnesia anterógrada grave, ya que era incapaz de formar nuevos recuerdos.

Un estudio más exhaustivo de H.M., así como de otros pacientes, hicieron evidente que la incapacidad para aprender no era tal. De esa manera, este paciente fue capaz de aprender distintos tipos de tareas implícitas como el reconocimiento de dibujos incompletos («priming»), la prueba de dibujo en espejo, la prueba de dígitos, el condicionamiento clásico, etc. A pesar de haber aprendido a hacer tareas nuevas de tipo implícito, no recordaba el componente declarativo del aprendizaje, es decir, no recordaba haberlas realizado. El lóbulo temporal medial parecía ser la estructura que subyace al aprendizaje y a la memoria explícita (Pinel y Barnes, 2014).

2.3. Los lóbulos temporales mediales

Hay un grupo de estructuras que parecen tener gran importancia en la adquisición y consolidación de la memoria declarativa, en concreto, la formación hipocámpica, así como las vías aferentes y eferentes. La formación hipocámpica está constituida por el hipocampo propiamente dicho (regiones CA1CA4: CA hace referencia a cornu de Ammonis o asta de Ammon), la circunvolución dentada o giro dentado y el subículo. Estos tres componentes están organizados como bandas que se desplazan rostrocaudalmente dentro del lóbulo temporal y que, en conjunto, forman una especie de cilindro (Martin, 1998).

Una vez que la información es procesada en las áreas de asociación cortical correspondientes, ésta es llevada a través de la corteza parahipocampal y perirrinal a la corteza entorrinal, que a través de la vía perforante alcanza la circunvolución dentada y finalmente el hipocampo. Además, el hipocampo también recibe información de la amígdala relativa a experiencias de tipo emocional (declarativa). La vía eferente parte desde el subículo y, a través de la corteza entorrinal, envía la información procesada a las áreas desde donde se originó el proceso. También desde el hipocampo se envía la información a través del fórnix a los cuerpos mamilares del hipotálamo, núcleos dorsomediales del tálamo y a la corteza cerebral desde donde partió la información, lugar donde es almacenada (Redolar, 2014; Morron y cols., 2013).

2.4. Casos R.B.; L.M. y W.H.

Durante un proceso isquémico, el paciente R.B. sufrió una lesión bilateral en el hipocampo, en concreto, la pérdida de las neuronas de la región CA1. Aunque tenía dificultad para crear nuevas memorias de tipo declarativo, su amnesia anterógrada no era tan severa como la del paciente H. M. Estructuras anexas al hipocampo como el fórnix, los cuerpos mamilares, etc. no habían sufrido daño alguno. Más recientemente, el análisis neuropatológico de otro paciente, L.M., mostró una lesión que afectó específicamente al hipocampo (áreas CA1 y CA3), al giro dentado y a la corteza entorrinal. L.M. presentaba una amnesia retrógrada extensa que se extendió hasta 15 años. El estudio del paciente W.H. que tenía afectado además al subículo mostró una amnesia retrógrada que se extendía hasta 25 años (Muñoz, 2007; Squire y Zola, 1996).

El estudio conjunto de estos y otros casos parecen indicar que la lesión del hipocampo producen fundamentalmente amnesia anterógrada, preservándose la memoria retrógrada, mientras que las lesiones que afectan a la corteza temporal adyacente (al menos la entorrinal y la perirrinal) o al tálamo dorsomedial y a los cuerpos mamilares producen amnesia retrógrada, conservando la capacidad para adquirir nueva información (Kroll y cols., 1997). Las lesiones que afectan conjuntamente al hipocampo y a la corteza adyacente producen ambos tipos de amnesia (pacientes HM, LM y WH). La extensión temporal de es ta amnesia parece que es consecuencia de la extensión de la lesión del lóbulo temporal (Muñoz, 2007; Squire y Zola, 1996).

2.5. Papel del diencéfalo

El paciente N.A. sufrió un desgraciado accidente con un florete que le atravesó el cerebro (la vía de entrada fue a través de la nariz). Los daños detectados a partir de RMN incluían el tálamo dorsomedial, así como los cuerpos mamilares. Como aún vive, no se ha podido determinar con exactitud el alcance de sus daños cerebrales (¿lóbulo temporal medial?). Igualmente, N.A. presentaba una amnesia retrógrada de unos dos años anteriores al accidente y una amnesia anterógrada relativamente grave; por ejemplo, no podía seguir el argumento de una película por la televisión, ya que tras la emisión de publicidad, olvidaba el hilo argumental de la película (Purves y cols., 2008).

Aunque la amnesia anterógrada de N.A. no es tan grave como la de H.M., sí lo es desde un punto de vista cualitativo, y pone de manifiesto la importancia de estas estructuras interconectadas, de gran relevancia en la consolidación de la memoria. Recuérdense las vías eferentes del hipocampo comentadas anteriormente; desde el hipocampo se envía la información a través del fórnix a los cuerpos mamilares del hipotálamo y núcleos dorsomediales del tálamo (Carlson, 2014).

Los estudios llevados a cabo con pacientes con Síndrome de Korsakoff apoyan, de igual forma, el papel del diencéfalo en la memoria. Esta patología, inducida por la falta de vitamina B 1 (la falta de tiamina ocasiona descoordinación muscular, temblores, etc.) debido a un consumo crónico de alcohol, se caracteriza por confusión, fabulación y déficits de memoria. Aunque se observa, principalmente al inicio de la enfermedad, una amnesia anterógrada similar a la descrita en los pacientes N.A. y H.M.; la amnesia retrógrada es mucho más severa, pudiéndose extender hasta la infancia. Aunque los daños cerebrales ocasionados en esta patología son difusos, las autopsias de estos enfermos revelan habitualmente daños en los cuerpos mamilares hipotalámicos y los núcleos dorsomediales del tálamo y, es por estos motivos por lo que algunos autores han denominado a este síndrome como amnesia diencefálica medial.

También se han encontrado alteraciones en otras estructuras, como el tronco encefálico, la corteza, el cerebelo, etc. (Pinel y Barnes, 2014).

2.6. Corteza cerebral y memoria declarativa

Los recuerdos se forman a partir de la activación de redes neuronales (huellas de memoria) localizadas difusamente en la corteza de asociación cerebral, y surgen tras la estimulación conjunta de éstas por un estímulo, según el principio asociativo de Hebb, por el que las neuronas que van a formar parte de una huella de memoria quedan conectadas entre sí. Además, una neurona puede formar parte de más de una red, así, puede formar parte de distintos recuerdos, lo que posibilita que pasemos de un recuerdo a otro fácilmente.

Posiblemente, el hipocampo reciba información de lo que está sucediendo desde la corteza de asociación sensorial, información relativa, por ejemplo, a la identidad del estímulo, contenido espacial de la información sensorial, etc. Una vez procesada la información, la devuelve a través de las vías eferentes a las áreas donde se están consolidando los distintos aspectos que van teniendo lugar, de forma que ante una nueva estimulación podamos retrotraer dicha información, es decir, según el tipo de estímulo, el orden en el que aparecen, etc. La tragedia de la amnesia radica en que sin la formación hipocámpica, los recuerdos quedan aislados, de tal manera que no podemos retrotraerlos, no tenemos qué recordar (Rudy y cols., 2005).

Los pacientes con lesión en el lóbulo temporal medial no pueden recordar con exactitud periodos previos a la lesión, por lo que recurren a la fabulación, es decir, a rellenar esos espacios de tiempo con falsos recuerdos, pero sí son capaces de retrotraer recuerdos más antiguos, lo que sugeriría que el lóbulo temporal medial no sería necesario para recuperar acontecimientos declarativos que se mantienen en la memoria a largo plazo. El hecho de que inicialmente la recuperación de la memoria declarativa adquirida recientemente dependa del hipocampo, pero con el tiempo, esta tarea ya no dependa de él, sino de la corteza prefrontal (ver más adelante) casi exclusivamente, implicaría que el hipocampo es imprescindible para la recuperación de memoria declarativa, al menos, durante el proceso de consolidación y almacenamiento posterior en la corteza (Carlson, 2014).

Tanto la actividad de la corteza prefrontal (ventromedial) como la del hipocampo, se evaluó en humanos durante el proceso de recuperación de los recuerdos de distinta antigüedad. En la figura 23 se exponen los resultados de dicho estudio. Viendo estos datos, parece irrefutable que a medida que pasa el tiempo la actividad hipocampal va declinando, es decir, la recuperación de los recuerdos más antiguos no depende de la actividad del hipocampo. Contrariamente, cuanto más antiguos son los recuerdos, mayor actividad prefrontal se observa. Por tanto, parece que el papel del hipocampo en la recuperación de la información tiene lugar cuando ésta es reciente, pero esta función pasa a la corteza prefrontal conforme los recuerdos se hacen más antiguos (Takashima y cols., 2006).

La terapia electroconvulsiva que se aplica a pacientes con depresión grave nos puede facilitar una idea sobre el tiempo requerido para la consolidación de la memoria. Esta técnica consiste básicamente en aplicar una corriente eléctrica sobre el encéfalo, la cual altera la actividad neuronal llegando a provocar una convulsión.

La idea se basa en que la corriente eléctrica sólo impediría la consolidación de aquellos recuerdos no consolidados, de forma que se podría evaluar el tiempo necesario para la consolidación de la memoria concreta. Las huellas de memoria, una vez formadas, con los cambios estructurales en las sinapsis que la componen, teóricamente se estabilizan permitiendo así el almacenamiento de la memoria a largo plazo, y no serían susceptibles de ser alteradas por la terapia electroconvulsiva. Los resultados indican que estas huellas de memoria abarcan periodos de tiempo de uno a tres años, poniendo de manifiesto que la consolidación de la memoria puede extenderse durante periodos de tiempo muy largos desde su codificación. En este sentido, habría que tener presente hasta cuándo una red neuronal en formación es susceptible a dicha corriente eléctrica, es decir, si los recuerdos son inicialmente frágiles, pero se vuelven más estables con el tiempo, ¿en qué punto de este continuo son susceptibles de ser eliminados?

Por otra parte, no podemos olvidarnos de que este tipo de técnica provoca excitotoxicidad mediada por el glutamato (muerte neuronal como consecuencia de la hiperactividad de los receptores glutamaérgicos). Finalmente, indicar que en animales de experimentación se ha demostrado que mediante la terapia electroconvulsiva se pueden borrar tareas consolidadas, si éstas son retrotraídas justo antes de aplicar la corriente eléctrica (Carlson, 2014; Purves y cols., 2008).

2.7. Endel Tulving y las memorias episódicas y semánticas

Endel Tulving fue quien clasificó la memoria explícita en episódica y semántica. La memoria episódica hace referencia a acontecimientos pasados relacionados en el tiempo y el espacio (espaciotemporalmente), es decir, responde a qué pasó, cuándo y en el orden en el que sucedieron los acontecimientos; es específica de un lugar y momento concreto. Este tipo de memoria es dependiente del estado emocional del individuo y muy sensible tanto al olvido como a posibles interferencias (Tulving, 1972).

La memoria semántica no está involucrada en información relativa al contexto, sino en cuanto a los hechos en sí mismos o conocimientos en general. Buena parte de esta información relativa a hechos es compartida por otros hechos, formando parte así del conocimiento general. A diferencia de la memoria episódica en la que su adquisición se produce de una sola vez, la adquisición de la memoria semántica es gradual, por lo que es difícil que recordemos cuándo y dónde adquirimos este tipo de información semántica. Como consecuencia de la gran cantidad de información almacenada de tipo conceptual, somos capaces de generar más conocimientos a través de deducciones o corolarios (Redolar, 2014).

La memoria episódica se puede considerar como un conjunto de memorias perceptivas que, como tales, se almacenen en las áreas de asociación sensorial.

Distintos datos parecen indicar que el hipocampo sería la estructura que, de alguna manera, se encarga de «unir» las distintas características de un evento determinado en un lugar y tiempo concreto. Según parece, esta información llega al hipocampo a través de dos vías (Bucci y Robinson, 2014) (figura 24): uno de los circuitos, la vía del «qué», incluye regiones como la corteza entorrinal (lateral) y perirrinal, y proporciona al hipocampo la información sobre un objeto o evento específico. Un segundo circuito, el conocido como la ruta del «dónde», incluye la corteza retrosplenial (áreas de Brodmann 29 y 30), la corteza post­rinal (homóloga a la corteza parahipocámpica en los primates) y la corteza entorrinal, y proporciona al hipocampo la información sobre el lugar y el contexto temporal en el que tiene lugar un evento. Por ejemplo, el procesamiento de la información sensorial acerca de un objeto específico, tal que una taza de café, se llevaría a cabo por las estructuras de la vía del «qué», mientras que la información con respecto a la disposición de la cocina en la que se encuentra la taza sería procesada por la vía del «dónde» (consultar figura 24). Es importante señalar que estas mismas estructuras se vuelven hipofuncionales en las fases tempranas de la enfermedad de Alzheimer.

Como se ha mencionado anteriormente, el hipocampo permite recuperar información almacenada en distintas áreas de la corteza cerebral durante un periodo tiempo más o menos dilatado, pero no es el almacén final de la memoria. El almacenamiento del conocimiento episódico ocurre en las áreas de asociación unimodales y polimodales de la corteza cerebral que están implicadas inicialmente en el procesamiento de la información (Bucci y Robinson, 2014).

La memoria semántica, a diferencia de la episódica, no está asociada al contexto en el que la información es adquirida, y es almacenada en distintas áreas corticales, incluyendo las áreas lateral y ventral de los lóbulos temporales. Una característica del conocimiento semántico es la manera en la que está organizado. Así, un concepto, como por ejemplo «murciélago», es inicialmente bastante sencillo cuando lo aprendemos, pero poco a poco, vamos añadiendo información relativa a distintos aspectos de este mamífero; tamaños, colores, sonidos, conducta alimentaria, etc. Dada esta estructura asociativa, que colectivamente responde al concepto de murciélago, cualquiera de las características asociadas a este concepto nos sirve como pista para recuperar el resto de las otras características del citado animal. Consecuentemente, no existe un único «punto» desde donde podemos retrotraer el concepto semántico de murciélago adquirido a lo largo de un periodo de tiempo, ya que éste está distribuido difusamente en distintas áreas corticales dedicadas cada una de ellas a una de las características del murciélago: color, formas, etc. Así, cada vez que evocamos el conocimiento sobre un concepto, reconstruimos dicho concepto a partir de distintos fragmentos de información, cada uno de los cuales está guardado en un almacén de memoria determinado; visual, auditivo, etc. La corteza cerebral sería la que mediaría en la adquisición del conocimiento semántico. Como resultado, el daño en un área cortical concreta puede conducir a la pérdida de la información conceptual específica y, por lo tanto, a la fragmentación del conocimiento (Kandel y cols., 2013).

No obstante, estudios llevados a cabo con pacientes con demencia semántica (enfermedad neurodegenerativa que afecta a la corteza anterolateral del lóbulo temporal lateral) parecen indicar que este tipo de memorias son almacenadas en esta estructura. Estos hecho son reproducidos tras la estimulación magnética transcraneal del lóbulo temporal (Carlson, 2014).

Una vez que el sistema hipocampal ha intervenido en las etapas iniciales del almacenamiento a largo plazo, transferiría, lentamente, dicha información al sistema de almacenamiento neocortical, lo que permitiría que la nueva información no interfiriera con la ya existente. Conviene resaltar que el fortalecimiento de las conexiones intercorticales permite que las distintas características que constituyen una nueva experiencia se desunan del hipocampo y se integren en las áreas corticales que inicialmente codificaron las características relativas a esa nueva experiencia. Una vez que la información se ha independizado del hipocampo, la corteza prefrontal es la que regula la actividad del hipocampo; así, si la nueva información entrante coincide con información ya almacenada, la corteza prefrontal inhibe al hipocampo, no así si no coincide, lo que permite la actuación de éste (Frankland y Bontempi, 2005).

3. Memoria espacial

Una función importante del hipocampo, junto con la corteza retrosplenial (mencionada anteriormente), es la de la memoria espacial, concretamente, la orientación (navegación). Así, uno de los déficits que presentaba el paciente H.M. era su incapacidad para orientarse, a pesar de que esta actividad no requiere declararse como tal (hablar), basta con ejecutarla. Cambios en el tamaño hipocampal han sido puestos de manifiesto en distintas especies de pájaros y pequeños mamíferos que esconcen alimentos. De igual forma, se ha observado que el hipocampo de los taxistas londinenses es mayor en la zona posterior en relación a los sujetos controles (no taxistas), mientras que éstos presentan un mayor tamaño en la parte anterior. Lógicamente, podríamos pensar que esta diferencia predispondría a estos individuos a esta profesión o similares, sin embargo, se ha comprobado que el incremento en el tamaño correlaciona con los años de experiencia, hecho que fortalece la hipótesis de que el hipocampo es donde se almacena la información espacial del entorno, o que el tamaño de éste o su reorganización para dar cabida a estas representaciones espaciales varía en función de las necesidades de orientación o navegación (Maguire y cols., 2000).

Además, parece existir una lateralización funcional a este respecto, y concretamente, a través de experimentos de conducción en ciudades virtuales, la correcta navegación espacial implicaba una mayor actividad del hipocampo posterior derecho (Maguire y cols., 1997).

Es importante recalcar que la navegación u orientación dependiente del hipocampo se realiza a través de puntos de referencia (representaciones espaciales), mientras que el aprendizaje tipo estímulo-respuesta depende de los ganglios basales, ya que dependiendo de una referencia indicativa concreta, aprendemos a girar hacia la izquierda, la derecha, etc. Se ha hipotetizado que el área anterior del hipocampo estaría involucrada en la codificación de nuevas representaciones espaciales, mientras que el área posterior tendría como función el almacenaje de éstas una vez codificadas. Las especies que almacenan alimentos poseen una memoria espacial notable, ya que dependen de ella para su supervivencia, y los cambios estructurales hipocampales (plasticidad) se desencadenan por la actividad de esconder y recuperar alimentos (Clayton, 2001).

Estos hallazgos confirman los resultados obtenidos a través de estudios con pacientes con lobectomía temporal unilateral derecha, tras la que desaparece la capacidad de orientarse; los individuos tienen que contar ítems (referencias concretas) para orientarse.

Al mismo tiempo, presentan otros déficits como la incapacidad para reconocer escenas o llevar a cabo el dibujo de mapas.

Para determinar el papel del hipocampo en este tipo de memoria, se ha acudido a estudios realizados en animales de experimentación, concretamente con ratas de laboratorio, ideándose tareas en las que se requiere aprendizaje relacional y en las que el hipocampo participa en cierto tipo de situaciones.

3.1. David Olton y Richard Morris, y sus laberintos

Una de las tareas con este fin fue desarrollada por David Olton, y conocida como laberinto radial de ocho brazos (Olton y Samuelson, 1976). La tarea consiste en recorrer los distintos brazos del laberinto con el fin de obtener la comida que se encuentra al final de cada brazo. Aunque los animales lesionados en el hipocampo aprenden a realizar esta tarea, no son tan eficientes como los animales no lesionados, tanto en cuanto recorren un brazo más de una vez, de forma que podríamos concluir que estos animales no son capaces de recordar en qué brazos ya han estado y en cuáles no.

Una variante de esta misma tarea consiste en cebar con comida solo alguno de los brazos. Los animales lesionados aprenden rápidamente a no entrar en aquellos brazos que no contienen comida, como los animales sin lesionar, es decir, saben perfectamente qué brazos no tienen nunca comida, pues la información es siempre la misma (aprendizaje de habilidades, estímulo­respuesta). Sin embargo, no discriminan si ya han entrado en un brazo cebado o no, y cuando lo han hecho, parece que no son capaces de retener la información recientemente adquirida relativa a los brazos explorados (Olton, 1979); podríamos deducir que mezclan la información de una prueba con otra. Se ha postulado déficits en la memoria de trabajo, o incapacidad para mantener online la información con la que se está trabajando para realizar satisfactoriamente la prueba, y así explicaríamos por qué las ratas lesionadas evitan entrar en los brazos que nunca contienen comida, pero no recuerdan qué pasillos acaban de recorrer. Para algunos autores, no se puede considerar como déficits en memoria de trabajo, ya que se debe mantener la información demasiado tiempo para hablar de memoria de trabajo.

Podríamos interpretar el laberinto radial como un aprendizaje declarativo episódico en el que los episodios, cada ensayo, tienen lugar en la misma localización, y el estímulo contextual que guía la conducta es el tiempo, es la memoria que utilizamos cuando extraviamos algún objeto y nos permite no acudir a lugares que ya hemos visitado, mantener una conversación, sumar, etc.

Richard Morris (1984) desarrolló una tarea para poner a prueba la memoria espacial mediante la utilización de una pequeña piscina con agua opaca, de forma que no se puede ver una pequeña plataforma sumergida donde el animal puede descansar o escapar del agua. Los animales sin lesionar aprenden rápidamente a escapar del agua independientemente del punto de partida. El animal aprende a orientarse mediante pistas externas independientes de la piscina; si soltásemos al animal siempre desde el mismo punto de partida, no estudiaríamos aprendizaje espacial, sino aprendizaje estímulo-­respuesta, como el que hemos visto en el caso de la navegación virtual cuando aprendemos recorridos a partir de referencias indicativas de giros en una determinada dirección. Los animales con 376 lesiones hipocampales (y estructuras anexas) son capaces de aprender la tarea siempre que partan de un mismo punto (aprendizaje estímulo­respuesta), pero no si comienzan la prueba desde puntos aleatorios (aprendizaje relacional), ya que no alcanzan la plataforma (pueden llegar a alcanzarla pero de forma esporádica) y nadan de forma errante, es decir, los animales lesionados no pueden aprender a encontrar la plataforma, lo que sugiere que el recuerdo de la localización de la plataforma en relación a los estímulos externos depende de las mismas estructuras necesarias para la formación de memorias declarativas. Finalmente, indicar que el aprendizaje en la piscina de agua opaca es dependiente de los receptores NMDA (Carlson, 2014).

3.2. Tolman, los mapas cognitivos, y las células de lugar de John O’Keefe

Hace más de 60 años, Edward Tolman propuso la idea de que los animales formaban mapas cognitivos relativos a su entorno (espacio ambiental). Estos mapas representaban relaciones entre lugares y eventos, de forma que la exploración reiterada de un ambiente determinado daba lugar a la formación de un mapa cognitivo que permitía a los animales desplazarse de forma flexible por el mismo, ya que les faculta para tomar atajos o desvíos en relación a las circunstancias ambientales (Tolman, 1948).

La idea de que los animales generan mapas internos del entorno continúa vigente, sin embargo, ahora sabemos que el espacio está representado en distintos sistemas cerebrales, cada uno de los cuales alberga distintos tipos de neuronas. Estos sistemas no se restringen al hipocampo, sino que otras áreas como la corteza entorrinal, el subiculum (el pre y el parasubiculum), córtex frontal y parietal, etc., están también involucrados.

John O’Keefe registraba neuronas en la denominada capa CA1 hipocámpica, junto a Dostrovsky en 1971 (O’Keefe y Dostrovsky, 1971), cuando descubrió el patrón de disparo característico de un tipo de neuronas que llamó, no debería tener muchas alternativas, células de lugar, y a la localización donde la neurona tiene una respuesta máxima, «campo de posición» de la neurona. En otras palabras, estas neuronas (piramidales) disparaban o respondían selectivamente cuando el animal se encontraba en un determinado lugar dentro del «open field», o lo que se conoce en castellano como campo abierto. (Es un área bien iluminada delimitada por paredes donde los animales de experimentación, ratas, son colocados y se evalúa parámetros como la locomoción de éstos o actividades como el «grooming».) Así, diferentes células de lugar se activaban exclusivamente cuando el animal se encontraba en ubicaciones concretas del campo abierto, y la combinación de las actividades de distintas células de lugar crearían un mapa neural interno que representaría un entorno concreto, de forma que las actividades de un conjunto de células de lugar representa un ambiente único, en este caso, el del campo abierto, y las células de lugar proporcionan así un sistema de mapas de referencia espacial. El hipocampo podría contener múltiples mapas definidos por la actividad de distintas células de lugar que se activarían en determinados entornos y momentos.

Las células de lugar son neuronas piramidales que se activan tanto por la noche como por el día, por lo que un tipo concreto de modalidad sensorial, la visual, no es suficiente para inducir su disparo. Aunque se cree que el mapa cognitivo está impulsado principalmente por señales visuales y por el propio movimiento del animal, otras pistas sensoriales como el olfato, la audición o aspectos somatosensoriales podrían estar igualmente involucradas. Así, en un entorno familiar los animales se basarán en los puntos de referencia ya establecidos, pero en un ambiente nuevo, estos puntos no existen o pueden entran en conflicto con los puntos de referencia experimentados previamente. Las ratas utilizarán las señales del movimiento propio para regresar a un punto del que partieron, lo que se conoce como navegación a estima o «dead reckoning». Esta información proviene del sistema vestibular, del propioceptivo, de entradas sensoriales o de las órdenes motoras. El animal infiere así la posición desde donde partió. Consecuentemente, parece que el patrón de disparo de estas células está determinado por pistas visuales, vestibulares, propioceptivas y de las señales del propio movimiento del animal (Ravassard y cols., 2013).

Además, estas neuronas son capaces de asociar localizaciones concretas con las experiencias que hayan tenido lugar, lo que podría ser útil para la codificación de la memoria episódica en el hipocampo, información de dónde ha estado o hacia dónde se dirige el animal (Wood y cols., 2000). Cuando el animal entra en un ambiente nuevo, no hay campos de posición, pero una vez que ha explorado el nuevo ambiente, se desarrollan campos de posición específicos para ese nuevo ambiente (Wilson y McNaughton, 1993). Un nuevo campo de posición conlleva una inhibición de la actividad gabaérgica, es decir, se inhibe el freno in ter pues to por la actividad gabaérgica, lo cual podría facilitar las modificaciones sinápticas necesarias para codificar nueva información espacial. Además, la codificación de nuevos campos de posición no altera los previamente formados. Las células de lugar se configuran en pocos minutos y permanecen estables durante semanas o meses.

3.3. El matrimonio Moser: May-Britt y Edward, y las células de rejilla/malla (grid cells)

En el cerebro podemos encontrar otro tipo de neuronas, igualmente selectivas a la posición, en la corteza entorrinal medial, así como en el subículum, y a diferencia de las células de lugar que se activan exclusivamente cuando el animal está en una posición determinada, las células de la corteza entorrinal (sus axones constituyen la vía perforante) presentan un sorprendente patrón de disparo: se activan en múltiples lugares del campo abierto. Si tomamos juntos estos puntos que se han activado por el movimiento del animal, formamos los vértices de un hexágono similar al observado en las colmenas de las abejas. A diferencia de las células de lugar, la actividad de las células de rejilla es independiente del contexto, de puntos de referencia, o de señales específicas, por lo que posiblemente estas «marcas» actuarían como balizas que indicarían al animal dónde se encuentra en relación a éstas, permitiéndole así la navegación espacial. Estos campos, denominados cuadrícula o rejilla, se extienden acordes al sistema de coordenadas cartesiano (Moser y cols., 2008).

Se ha sugerido que las células en rejilla, junto con otras neuronas de la corteza entorrinal que reconocen la dirección de la cabeza, así como otras que detectan los límites de un recinto o espacio, formarían redes con las células de lugar. Estos circuitos constituirían una especie de sistema de posicionamiento o GPS interno en el cerebro, lo que permitiría al animal, utilizando claves contextuales concretas, saber dónde está y qué dirección tomar para llegar a su destino (Moser y cols., 2008 y Bush y cols., 2014).

Lástima que no hace mucho tiempo, y firmado por el propio John O’Keefe, ha aparecido un trabajo en el que se cuestiona el papel de las células en rejilla, según el cual, los patrones creados por estas neuronas, que posibilitan la orientación en el espacio, se ven influenciados por la forma del entorno. Es decir, que podrían no ser una medida universal, sino que se alinean con la geometría de los entornos, cambiando las distancias entre las regiones «uniformemente espaciadas» antes mencionadas (Krupic y cols., 2015).

Indicar que el hipocampo tiene un papel crucial en la memoria espacial no sería de extrañar tras lo expuesto. Por una parte, se ha indicado que lesiones en esta estructura perjudican el rendimiento en el laberinto de brazos radiales (ubicación de los brazos ya explorados), o el rendimiento de los animales con lesiones hipocampales en el laberinto acuático de Morris. Por otra parte, las respuestas de las células de lugar, junto con las células de rejilla de la corteza entorrinal, sugiere que estas neuronas están especializadas en la memoria de localización, consistente con la teoría del mapa cognitivo propuesto por O’Keefe, que afirma que el hipocampo está especializado para crear un mapa espacial del medio ambiente, por lo que parecería que el hipocampo desempeña un papel esencial en la memoria espacial, o al menos en los animales de experimentación: los roedores... No puede uno olvidar los datos proporcionados por el paciente H.M.; probablemente el encéfalo mejor estudiado, que nos indica, sin lugar a dudas, que el hipocampo es esencial para la consolidación de la memoria de hechos y eventos, así como para la memoria espacial.

Las células del hipocampo parecen formar asociaciones entre los estímulos sensoriales incluso cuando la información no es espacial. La idea se basaría en el hecho de que el hipocampo integraría información de amplio espectro sensorial muy elaborada por los sistemas sensoriales y relevante para el comportamiento (Cohen y Eichenbaum, 1993), de forma, que interconexionaría acontecimientos que tienen lugar en un momento y, las enlazaría con experiencias sensoriales asociadas con un evento, es decir, algo parecido a cuando se recuerda una canción, y podemos rememorar los amigos con quienes estábamos cuando la tarareábamos, nuestro aspecto, o el propio bar donde la escuchábamos, sin olvidarnos de la faceta temporal. En otras palabras, el hipocampo procesaría tipos de asociaciones y secuencias de eventos que componen nuestro día a día. No cabe duda que la interconexión debe ser una característica clave de la memoria declarativa (Bear y cols., 2016).

No es difícil imaginar que cada ítem se codifique en un sistema multidimensional de acuerdo a aspectos tales como ubicación, tiempo, etc, de forma que se capturen todas las posibles relaciones entre los ítems codificados. Cuando la memoria se pone a prueba, el ítem, junto con la información con la que se procesó, permite limitar el lugar en donde se debe buscar dicha memoria, al mismo tiempo que también ayuda a recuperar toda la información relativa a ésta. Finalmente, la activación de un ítem posibilita la recuperación de los ítems relacionados con éste, relativos por ejemplo a la ubicación, orden temporal, etc. (Konkel y Cohen, 2009).

4. Reconsolidación de la memoria

La capacidad de aprender y almacenar información en forma de recuerdos es crucial para la supervivencia de los organismos. Igualmente importante es la capacidad de modificar o actualizar las memorias para, por ejemplo, reflejar los cambios que tienen lugar en el entorno. La actualización de las memorias ya consolidadas, proceso conocido como reconsolidación, requiere de una reactivación de las huellas de memoria, es decir, la reactivación convierte a la huella de memoria en lábil, lo que permite que ésta se actualice, es decir, incorpore nueva información, lo que conlleva que la huella de memoria se modifique (Besnard y cols., 2012).

La consolidación de la memoria se refiere a un proceso lento que estabiliza la huella de memoria después de que ésta haya sido codificada e implica una cascada de procesos moleculares y celulares que alteran la eficacia sináptica (podríamos indicar que es sinónimo de PLP), así como una interacción relativamente prolongada entre el hipocampo y el córtex cerebral, para memorias dependientes del hipocampo, que llegan a hacerse independientes de éste después de un intervalo de tiempo «generoso», entre semanas y años. La teoría de la consolidación de la memoria postula que una vez la memoria se almacena en el cerebro, ésta permanece fija durante la vida útil de esa memoria. Sin embargo, se ha demostrado que tanto las memorias nuevas como las ya consolidadas pueden verse alteradas, proponiéndose así que las memorias, las huellas de memoria, pueden permanecer susceptibles de ser alteradas (lábiles) mientras estén activas, es decir, mientras puedan ser evocadas (reactivación) (Besnard y cols., 2012). Así, Misani y cols. (1968) y otros autores demostraron que en animales de experimentación se inducía amnesia retrógrada de una memoria consolidada si se administraba una descarga electroconvulsiva en el momento en el que se evocaba su recuerdo. Más recientemente, Nader y cols., en 2000, pusieron de manifiesto que la administración de un inhibidor de la síntesis de proteínas, como la anisomicina (antibiótico bacteriano que impide el enlace peptídico, y así la síntesis de proteínas), en el núcleo basolateral de la amígdala de rata, justo inmediatamente después de reactivar o evocar la memoria de miedo condiciona da, dañaba a esta memoria. Nader y cols. (2000) demostraron que la síntesis de proteínas es activada tras la evocación de un recuerdo, y estas nuevas proteínas estabilizan a la huella mnemónica después de su reactivación, la actualizan y la hacen servible para una recuperación posterior.

Cuando reactivamos una huella de memoria tras su recuerdo, dos procesos opuestos son reclutados para la «labilización» de la huella de memoria: por un lado, un proceso de desestabilización, y por otro, una síntesis de proteínas dependiente de la reactivación. El proceso de desestabilización es consecuencia de una degradación de proteínas después de la reactivación o evocación de la huella de memoria, que incluyen proteínas relacionadas con el andamiaje sináptico de las densidades postsinápticas excitatorias (proteínas Shank) así como la poliubiquitinación (mecanismo por el que se degradan las proteínas una vez «marcadas» por la ubiquitina) de otras proteínas igualmente relacionadas. Por otra parte, la recuperación de una memoria también desencadena la reconsolidación de ésta una vez evocada, que contrarresta el proceso de desestabilización y preserva la huella de la memoria. La reconsolidación depende de la síntesis proteica, y de hecho, han sido involucradas distintas rutas de señalización celular relacionadas con el control de la expresión génica, tales como la proteína kinasa A, la proteína kinasa C, la MAP kinasa, la CaMKII, o incluso factores de transcripción como CREB o Zif268 (Bonin y De Koninck, 2015).

Por lo tanto, la consolidación y reconsolidación comparten mecanismos moleculares comunes, los mismos que median en la plasticidad, pero son procesos distintos, ya que requieren, aunque con cierto grado de solapamiento, la activación de distintas áreas y circuitos cerebrales.

Tal vez, la naturaleza lábil de una memoria evocada revela que la reactivación de una huella de memoria es un aspecto del proceso de consolidación, es decir, lo que se define actualmente como reconsolidación es una fase del proceso de consolidación. En cualquier caso, la reconsolidación parece ser un mecanismo encaminado hacia «la puesta al día» de los recuerdos mediante el fortalecimiento de las conexiones sinápticas de las huellas de memoria (Alberini, 2005).

5. Memoria no declarativa

Los casos anteriormente traídos a colación de H.M., N.A. y R.B., principalmente, no tenían/tienen dificultad para establecer memorias no declarativas, aunque fueran incapaces de elaborar los recuerdos declarativos pertinentes, lo que implica que el sustrato anatómico que sustenta dicha memoria no es el mismo que para la memoria declarativa: el lóbulo temporal medial y las estructuras diencefálicas relacionadas y las áreas corticales correspondientes. Recuérdese que en el laberinto acuático de Morris podemos evaluar el tipo de memoria no declarativa generada por aprendizaje estímulo­respuesta, que tiene lugar en ausencia de la formación hipocampal, y el tipo de memoria declarativa generada por el aprendizaje espacial, en el que las lesiones del hipocampo dan lugar a una navegación errante por la piscina. No existen dudas de que los ganglios basales, el cerebelo, la corteza prefrontal, la amígdala y distintas áreas de la corteza de asociación son imprescindibles para sustentar los distintos tipos de memoria no declarativa, aunque dependiendo del tipo concreto de memoria no declarativa, se verá implicada una estructura anatómica u otra (Carlson, 2014).

5.1. Priming. Memoria perceptiva

La memoria perceptiva supone un incremento de habilidades, en este caso, perceptuales. Implica aprender a reconocer estímulos nuevos y los cambios en los ya procesados y, todos los sistemas sensoriales tienen esta capacidad. Se evoca y se forma automáticamente, sin la participación de la consciencia, mejorando el rendimiento en el reconocimiento de estímulos que previamente han sido expuestos incluso cuando no se recuerda que esto ha sido así, efecto conocido como priming.

La detección de un estímulo crea una huella o traza mnésica que, cuando es activada por el mismo estímulo, o similar, es recuperada más «ágilmente». Se podría decir que en el cerebro se forman copias de los estímulos que hemos codificado, tanto sensoriales como semánticos. Estudios de neuroimagen han puesto de manifiesto que el área cortical que se activa cuando se presenta un estímulo depende de la corteza de asociación que procesa dicho estímulo: visual, auditiva, etc.

Las pruebas de priming perceptivo suelen consistir en la presentación de un estímulo de una determinada modalidad (visual), y posteriormente, este mismo estímulo se presenta de forma fragmentada, evaluándose la capacidad de los individuos para detectar o conocer posteriormente el estímulo, que suele ser un objeto cotidiano. Un ejemplo es la tarea de Gollins 1960. Otra prueba consiste en completar palabras: los individuos leen una lista de palabras y, posteriormente, deben completar un listado formado por las tres primeras letras de las distintas palabras que han leído. Existe la tendencia de completar las palabras que han sido leídas previamente (Pinel y Barnes, 2014).

5.2. Condicionamiento clásico. Ivan Pavlov

Es una asociación entre dos estímulos: uno, en principio neutro (un sonido por ejemplo) y otro, un estímulo incondicionado (la comida) capaz por sí solo de provocar una respuesta incondicionada (la salivación).

Se requiere de una exposición conjunta y repetida en el tiempo de estos dos estímulos para que tenga lugar el condicionamiento (asociación). Tras el condicionamiento, el estímulo neutro (sonido, ahora ya estímulo condicionado) es capaz por sí solo de provocar una respuesta condicionada idéntica, o muy parecida a la respuesta incondicionada (salivación).

El condicionamiento clásico parece depender del cerebelo siempre y cuando el estímulo incondicionado se presente después del estímulo condicionado. Si el estímulo incondicionado se presenta después del condicionado pero no terminan al mismo tiempo, el condicionamiento parece depender tanto del cerebelo como del hipocampo. Este requerimiento hipocampal podría ser debido a que se necesita una huella de memoria del estímulo condicionado, ya que cuando se presenta el estímulo incondicionado, el condicionado ha desaparecido (Redolar, 2014).

5.3. Condicionamiento instrumental u operante. Edward Thorndike y Burrhus Skinner

En este tipo de aprendizaje nos beneficiamos de la experiencia (la respuesta), es decir, las consecuencias de una respuesta dada incrementan o disminuyen las probabilidades de que la volvamos a repetir. En este tipo de aprendizaje, y a diferencia del condicionamiento clásico, la asociación tiene lugar entre la respuesta y sus consecuencias, y no entre dos estímulos, es decir, entre los circuitos neurales que detectan un estímulo y los que posibilitan la respuesta motora. En la emblemática caja de Skinner, donde un animal hambriento debe aprender a accionar una palanca que suministra comida, el reforzador (la comida) toma especial relevancia, ya que ésta hace que el animal hambriento, una vez que presione por primera vez la palanca (de forma casual) y reciba comida, vuelva a presionar la palanca con mayor probabilidad en el futuro para aplacar su hambre. Si tras presionar la palanca no se presentase el reforzador, el animal muy probablemente dejaría de presionar nuevamente la palanca (extinción de la respuesta) (Redolar, 2014). Hay reforzadores, llamados naturales, como la comida, el agua o el sexo, y otros como el tabaco o el dinero, que actúan de forma similar sobre los centros de la recompensa.

Los circuitos neuronales donde subyace el condicionamiento instrumental (fortalecimiento sináptico) incluyen desde las áreas de asociación sensorial don de tiene lugar el aprendizaje perceptivo, hasta las áreas de asociación motora del lóbulo frontal, las cuales controlan el movimiento voluntario. Hay una vía de comunicación directa entre estas dos áreas cortica les (vías transcorticales), y otra a través de los ganglios basales y el tálamo. Además, la corteza prefrontal orienta y dirige la conducta hacia objetivos, en función de las experiencias previas y sus consecuencias, y desarrolla los mecanismos que posibilitan respuestas eficientes sin precisar de nuevas estrategias. Por su parte, los ganglios basales son un importante punto en el control de los movimientos voluntarios. Existe una tercera vía, a través del cerebelo y el tálamo, que parece no estar involucrada en el aprendizaje instrumental, pero sí en el aprendizaje procedimental (Redolar, 2014).

Al igual que ocurre en el caso del condicionamiento clásico, la potenciación a largo plazo o PLP juega un papel esencial en el condicionamiento instrumental.

5.4. Aprendizaje procedimental

Es la adquisición de habilidades con una gran participación motora; es la forma en que aprendemos a montar en bicicleta o a conducir un coche. Requiere de una gran retroalimentación (errores) y repetición. El aprendizaje es lento y laborioso inicialmente, como consecuencia de la observación o del seguimiento de reglas, de tal forma que somos incapaces de responder a otros estímulos. Gracias a la práctica, la conducta se va haciendo más fluida, y al final la realizamos sin pensar, e incluso podemos llevar a cabo otras actividades en paralelo.

Cuando iniciamos un aprendizaje procedimental, éste tiene un gran componente explícito, pero va disminuyendo según vamos adquiriendo práctica (automatización). La automatización del aprendizaje conlleva que se liberen los centros corticales, en concreto, desde la corteza prefrontal, que realiza un «seguimiento» constante de lo que se está haciendo, así como de los errores cometidos y su subsanación, hacia los ganglios basales y el cerebelo. Podríamos decir que los ganglios basales «aprenden» lo que tienen que hacer después de varias repeticiones. Es en este punto, una vez liberada la corteza prefrontal, cuando podemos realizar otras actividades al tiempo que realizamos la conducta procedimental (Carlson, 2014).

El cuerpo estriado, constituido por los núcleos caudado y putamen, recibe información sensorial de distintas áreas corticales y de la corteza motora (frontal) relativa a los movimientos que se van a ejecutar o que se están ejecutando según las órdenes de la corteza prefrontal, y es conducida hasta el globo pálido, otro componente de los ganglios basales. La información elaborada en los ganglios basales es transmitida a distintas áreas motoras (corteza premotora y suplementaria), donde los movimientos son planificados, previo paso por los núcleos talámicos. Finalmente, la corteza motora primaria recibe esta información y ejecuta los movimientos voluntarios requeridos (Carlson, 2014) (figura 32).

Las lesiones en el núcleo estriado alteran la memoria procedimental, permaneciendo intacta la memoria declarativa, lo cual ratifica la presencia de dos estructuras anatómicas distintas para cada tipo de memoria.

Pacientes con la enfermedad Huntington (grave deterioro del núcleo estriado, entre otros) presentan dificultades para aprender este tipo de tareas motoras. De igual forma, la degeneración de las neuronas productoras de dopamina, en la enfermedad de Parkinson, conlleva déficits similares como consecuencia de la falta de esta catecolamina, esencial para el control del movimiento, así como para los aprendizajes procedimentales.

Los núcleos basales y el cerebelo son estructuras fundamentales en el aprendizaje procedimental, junto con las vías corticoestriacorticales y corticocerebelocorticales, pero las funciones parecen ser distintas.

Mientras que el cerebelo es donde se observan las modificaciones estructurales o morfológicas propias del aprendizaje (modificaciones sinápticas), por lo que su actividad es más alta durante el proceso de adquisición de las destrezas motoras, los ganglios basales, junto a otras áreas motoras corticales, presentan una actividad constante durante todo el proceso de adquisición y/o recuperación. Su papel estaría dirigido hacia la adaptación motora (Carlson, 2014).

6. El refuerzo

La motivación nos «empuja» (prepara) para adaptarnos al ambiente en constante cambio, así, el tomar decisiones tiene una función adaptativa. La motivación se refiere a comportamientos que nos permiten alcanzar nuestros objetivos, como la elección de una comida, un trabajo (quizás no es el ejemplo más idóneo en estos tiempos), o la elección de una pareja (igual tampoco).

Dejando aparte el componente emocional, el porqué del surgimiento de la motivación es la plausible recompensa que podamos obtener o predecir. La toma de decisiones está matizada por la valoración de la recompensa que dicha acción (la toma de una decisión) nos ofrece. El valor de ésta depende de un posible desequilibrio homeostático del organismo, si nos referimos a hambre, sed, etc.; pero en otras ocasiones es el hedonismo, o la sensación subjetiva de placer que nos genera la obtención de una recompensa. No solo los estímulos de carácter sexual o alimenticio son reforzadores (primarios), también lo son el dinero, un atardecer o resolver un problema. Además, elegimos o preferimos aquellos reforzadores que obtenemos de forma rápida, más que aquellos que recibamos con una cierta demora, de ahí que el grado de adicción que inducen las drogas depende, en gran medida, de la rapidez con la que alcanzan el encéfalo (heroína vs morfina).

6.1. Sistema de recompensa cerebral y sistema de placer

El refuerzo y la motivación son de una gran importancia biológica, ya que promueven el bienestar del organismo, así como su supervivencia, aunque en ciertos casos forman parte de los procesos de homeostasis que tienen como objeto corregir los desequilibrios internos.

Al mismo tiempo, el refuerzo puede modular el aprendizaje; la asociación entre estímulos dentro de un contexto, o entre conductas y respuestas. Para el organismo es de especial importancia detectar y predecir la presencia de un estímulo reforzante, por ejemplo, en el caso del condicionamiento clásico, el sonido predice la aparición de un soplo de aire lo que permite anticipar su aparición confiriéndole un carácter adaptativo. Consecuentemente, debemos extraer de entre una gran variedad de estímulos aquellos con un alto valor reforzante, además de dirigir la conducta hacia la obtención de ese refuerzo. La corteza orbitofrontal (cuerpo estriado en las fases iniciales) participa en la selección de la conducta dirigida a meta (obtención del reforzador), mientras que en la ejecución conductual para la consecución del refuerzo estaría involucrada la corteza prefrontal (Carlson, 2014).

6.2. James Olds y Peter Milner y el placer de la autoadministración de descargas eléctricas en el cerebro

En 1954, James Olds y Peter Milner encontraron de forma fortuita que los animales de experimentación, e incluso los seres humanos, son capaces de realizar una conducta determinada si como consecuencia de dicha conducta reciben una descarga eléctrica en ciertas áreas del encéfalo. Estos autores colocaron los electrodos de estimulación en la trayectoria de axones dopaminérgicos que se originan en el área tegmental ventral del mesencéfalo y se proyectan al núcleo accumbens telencefálico, y observaron que el animal no dejaba de presionar una palanca para autoadministrarse pulsos eléctricos, incluso, prefería autoadministrarse una descarga eléctrica antes que comer o beber.

El hecho de que la administración de antagonistas dopaminérgicos (como el haloperidol) inhiba la autoadministración eléctrica intracraneal, parecía indicar que los animales actuaban para la obtención de un aumento de dopamina en el cerebro. Hoy sabemos que la estimulación del área tegmental ventral produce la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, y que la liberación de dopamina desde el área tegmental ventral tiene lugar ante la presencia de reforzadores naturales como la comida o el agua, drogas, o ante la presencia de un estímulo que anticipa la presencia de un reforzador inmediato. Un aspecto a destacar en relación con la autoestimulación eléctrica intracraneal es que ésta tiene lugar, generalmente, independientemente de la situación homeostática en la que se encuentra el animal (Pinel y Barnes, 2014).

6.3. Vías dopaminérgicas

El sistema dopaminérgico mesotelencefálico, mencionado anteriormente, es un sistema de neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el mesencéfalo al telencéfalo (de ahí su nombre) a través de distintas vías (Dichter y cols., 2012). Los somas de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas están agrupadas en dos áreas encefálicas denominadas área tegmental ventral y sustancia negra, de las que parten las siguientes vías:

• Vía nigroestriada: proyecta desde la sustancia negra al núcleo estriado.
• Vía mesolímbica: proyecta desde el área tegmental ventral al núcleo accumbens.
• Vía mesocortical: proyecta desde el área tegmental ventral a la corteza frontal.
• Vía dopaminérgica, la tuberoinfundibular, que proyecta a la hipófisis desde el hipotálamo (núcleo arqueado) e inhibe la secreción tónica de prolactina, no relevante en relación al refuerzo.

La vía mesolímbica parece que es la que juega un papel más importante, y ha sido tradicionalmente considerada como el substrato anatómico central de los comportamientos relacionados con la motivación, la recompensa y la conducta hedónica.

6.4. El núcleo accumbens

El mapeo de las áreas cerebrales involucradas en el refuerzo comenzaron con el descubrimiento de que los animales de experimentación estaban dispuestos a dejar incluso de comer con tal de obtener una descarga eléctrica en las vías dopaminérgicas mesolímbicas. Investigaciones posteriores mostraron que la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, vías que proyectan desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens, estaban igualmente involucradas en conductas como la ingesta de alimentos, reforzadores primarios, o secundarios, como el dinero.

El núcleo accumbens parece ser una estructura clave, tanto en los circuitos cerebrales responsables de la motivación, como aquellos involucrados en el refuerzo.

La mayoría de las neuronas del núcleo accumbens (~ 90%) son neuronas espinosas gabaérgicas, que reciben entradas glutamaérgicas desde distintas áreas corticales, y sus proyecciones regulan la ejecución motora de distintos comportamientos. Al mismo tiempo, está implicado en numerosos trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno bipolar, la ansiedad, la enfermedad de Parkinson, Alzheimer y Huntington, o en la adicción.

Tres son las áreas principales que proporcionan aferencias excitatorias glutamaérgicas al núcleo accumbens: el hipocampo, la amígdala (basolateral) y distintas subregiones de la corteza prefrontal (medial y lateral). Cada una de estas regiones procesa distintos tipos de información que sustentan los distintos tipos de comportamientos a través de las interacciones con el núcleo accumbens. Así, el hipocampo es esencial para la navegación espacial, el procesamien to de las relaciones entre los diferentes estímulos, o el reconocimiento de lo novedoso. Por su parte, la amígdala juega un papel clave en la formación de asociaciones entre estímulos que predicen consecuencias apetitivas o aversivas. Las interacciones entre la corteza prefrontal y el núcleo accumbens parecen ser importantes pa ra guiar el comportamiento en una gran variedad de situaciones, incluyendo las que exigen atención, la vinculación de comportamientos a través de contextos, la evaluación de los costes y beneficios asociados con diferentes acciones, o la discrepancia entre los resultados esperados y los reales, etc. (Stan y cols., 2015).

La información corticolímbica, como ya se ha comentado, converge en el núcleo accumbens y, en un alto porcentaje, en la misma neurona espinosa (convergencia), es decir, la gran mayoría de las neuronas espinosas poseen campos dendríticos con entradas hipocámpicas, amigdalinas y corticales, pero no existe solapamiento. En este sentido, es importante destacar que las aferencias hipocampales y amigdalinas se sitúan en los tallos proximales dendríticos de estas neuronas espinosas del núcleo accumbens, mientras que las procedentes de la corteza prefrontal se distribuyen en los extremos más distales dendríticos. Esta distribución no es azarosa, ya que la información procedente de las estructuras límbicas puede bloquear la información desde la corteza prefrontal, pero no al revés (O’Donnell y cols., 1999; Sesack y Grace, 2010).

La principal proyección del núcleo accumbens es al pálido ventral, el cual proporciona una entrada inhibitoria a los núcleos medio dorsales talámicos, que a su vez envían proyecciones a áreas corticales prefrontales, proporcionando así el principal punto de control sobre esta área cortical (O’Donnell y cols., 1999), y cierra así el bucle cortico­estriado­pálido­tálamo­cortical (figura 35).

El núcleo accumbens es considerado como un «interface» límbico­motor donde la información acerca de los refuerzos es traducida a una respuesta conductual apropiada cuyo objetivo es obtener el refuerzo. El papel principal de la dopamina es modular la sensibilidad de las neuronas del núcleo accumbens a las distintas entradas excitatorias previamente ya comentadas, es decir, a las proyecciones glutamaérgicas prefrontales y límbicas. El efecto de la dopamina en el núcleo accumbens está determinada por el tipo de receptor dopaminérgico. A pesar de que se desconoce la relación entre la liberación de dopamina y el «disparo» de las neuronas espinosas, parece ser que dependen del tipo de receptor dopaminérgico. En concreto, existen dos tipos o clases de receptores dopaminérgicos: los denominados tipo D 1 , metabotrópico, que incrementa la actividad adenilato ciclasa y por consiguiente aumenta el AMPc, y que engloba a los tipos de receptor D1 y D5; y el tipo D 2 , metabotrópico igualmente, pero que inhibe la actividad adenilato ciclasa. Está constituido por los tipos de receptor dopaminérgico D2, D3 y D4 (Dichter y cols., 2012).

Por su parte, las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral codifican la discrepancia entre la recompensa esperada y la recompensa real (error de predicción de recompensa (Schultz y cols., 1997). Compatible con este hecho, estas neuronas presentan una actividad fásica (ráfagas) tras recompensas inesperadas o por las señales que las predicen, mientras son inhibidas por la omisión de la recompensa, e incluso, por estímulos aversivos. En general, y al igual que para muchos otros autores, la liberación de dopamina en el núcleo accumbens parece presentar dos estadios distintos: tónico o basal y fásico o en ráfaga, dependiendo del tipo de estímulo que reciba o estimule (active) al área tegmental ventral. Además, entre el 35 y 45% de las neuronas del área tegmental ventral son gabaérgicas, y podrían contribuir potencialmente a la inhibición de las neuronas espinosas del núcleo accumbens en respuesta a estímulos aversivos, o contrarrestar a las neuronas dopaminérgicas cuando se «encuentran a la espera» de la recompensa. En este sentido, muchas de las sustancias que denominamos drogas, inhiben estas neuronas gabaérgicas, lo que aumenta la liberación de dopamina (llamado desinhibición), un mecanismo potencial para reforzar los efectos de estas sustancias (O’Donnell y cols., 1999).

La capacidad de la dopamina para alterar la actividad de las neuronas espinosas en el núcleo accumbens, que expresan los receptores del tipo D 1 y D 2 , depende de las distintas afinidades de estos receptores por esta catecolamina. En concreto, el receptor D 1 tiene baja afinidad, lo que hace que se active con concentraciones de dopamina del orden de μM, mientras que el receptor D 2 tiene una alta afinidad, activándose ante concentraciones de dopamina mucho más bajas, del orden de nM (diferencia de tres órdenes de magnitud); por lo tanto, durante la fase fásica serán estimulados los receptores D 1 , mientras que durante la fase tónica (inhibición, al menos parcial, del área tegmental ventral) la dopamina activará exclusivamente a los receptores D 2 (Hikida y cols., 2016). De hecho, la inducción artificial de una supresión tónica de dopamina en el núcleo accumbens promueve un comportamiento aversivo, un efecto mediado a través de receptores D 2 (Danjo y cols., 2014).

Trabajos previos podrían sustentar estos resultados (O’Donnel y cols., 1999). Así, las neuronas espinosas se moverían entre dos estadios electrofisiológicos denominados «alto» y «bajo». En el estadio «bajo» las neuronas están relativamente hiperpolarizadas (­85mV, potencial de membrana en reposo, figura 37), consecuentemente, no son capaces de generar potenciales de acción. Ahora bien, como consecuencia de una activación glutamaérgica, las neuronas se despolarizan pasando del estadio «bajo» al estadio «alto», momento en el cual el potencial de membrana de estas neuronas (­60mV) se sitúa cerca del punto de generación de un potencial de acción. Si en estas condiciones recibieran una estimulación desde la corteza prefrontal, se generarían potenciales de acción. La estimulación de la corteza prefrontal no es capaz de generar por sí sola el cambio desde el estadio «bajo» al «alto» (posiblemente por la disposición de las sinapsis en la región distal de las dendritas distales comentado anteriormente), por lo que es necesario una estimulación previa desde el hipocampo o la amígdala.

Cuando las neuronas espinosas se encuentran en estadio «bajo», el receptor de NMDA se encuentra bloqueado por el Mg 2+ , por lo que no existe interacción D 1 ­NMDA, es decir, la información procedente de la corteza prefrontal (NMDA) no es capaz de inducir excitación en las neuronas espinosas (tipo D 1 ), y solo se observa la acción de los receptores D 2, que es inhibitoria. Cuando se pasa al estadio «alto», la despolarización hace que el Mg 2+ salte del canal del receptor de NMDA y permite la entrada de Ca 2+ al interior de la célula, y al mismo tiempo, la dopamina activa al receptor D 1, induciendo una mayor respuesta del receptor de NMDA, y contribuyendo así a mantener el estado «alto», generando potenciales de acción. (Leviney cols. 1996). Es importante destacar, tras lo expuesto, que la activación de los receptores de la clase D 1 como consecuencia de una activación fásica dopaminérgica facilita selectivamente las entradas límbicas al núcleo accumbens, mientras que las oscilaciones tónicas a través de los receptores de la clase D 2, las entradas corticales.

Muchos de los sistemas de recompensa del cerebro convergen en el núcleo accumbens, y éste es capaz de seleccionar los circuitos necesarios para llevar a cabo los comportamientos motivados. El Shell del núcleo accumbens 11 recibe aferencias de tres estructuras involucradas en la evaluación ambiental. Por una parte el hipocampo y el subiculum ventral que proporcionan información contextual y espacial, la amígdala basolateral que provee información afectivo­emocional y, finalmente, la corteza prefrontal, región integradora, incluyendo la programación premotora o procesos atencionales y la evaluación cognitiva. El equilibrio de estas aferencias está bajo el control modulador de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral.

Las condiciones que dan lugar a recompensas promueven la liberación de dopamina de forma fásica, y sirve para mantener el comportamiento en curso, al potenciar selectivamente la estimulación hipocampal. Los comportamientos que no cumplen con las expectativas de refuerzo disminuyen la liberación de dopamina, favoreciendo la atenuación prefrontal e impulsando nuevas estrategias conductuales. El sistema de recompensa límbico está diseñado para optimizar los planes de acción que maximicen las recompensas. Los cambios resultantes en la transmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens parecen ser los responsables de inducir un fortalecimiento en las sinapsis de estas neuronas (Fernández­Espejo, 2000; Sesack y Grace, 2010; Hikida y cols., 2016).

7. En busca del rastro molecular del engrama

La memoria episódica, memoria de las experiencias, se cimenta a partir de distintos elementos como objetos, eventos, espacio y tiempo. Estas asociaciones están codificadas por cambios bioquímicos, así como por modificaciones estructurales en la conectividad de las neuronas que se han descrito anteriormente.

Una de las cuestiones que se ha planteado la neurociencia es conocer en dónde se localizan estas memorias o engramas.

La conceptualización biológica de una memoria como engrama fue utilizada pioneramente por el zoólogo alemán Richard Semon en 1921. La teoría del engrama de Semon la podríamos reescribir como: cuando un conjunto de estímulos de una determinada experiencia o episodio activan una población de neuronas se induce una serie de modificaciones físicas y/o químicos en estas neuronas (células del engrama) así como en sus conexiones, de forma que cada una de estas neuronas contribuye con el almacenamiento de la información.

Posteriormente, cuando una parte de los estímulos originales aparecen nuevamente, estas células se reactivan para evocar el recuerdo de esa memoria (figura 18).

Desgraciadamente, Semon creía en la herencia de los caracteres adquiridos. Quizás esta afirmación ya no se puede considerar como cierta, ya que no hace mucho, se ha observado herencia transgeneracional de conductas adquiridas a través de mecanismos epigenéticos (Dias y Ressler, 2014).

Karl Lashley (1950) fue pionero en la búsqueda sistemática del engrama en el cerebro de roedores mediante lesiones de diferentes tamaños en diferentes áreas de la corteza cerebral, con el objetivo de tratar de encontrar el engrama responsable de una tarea de laberinto. Sin embargo, Lashley encontró que la memoria se deterioraba en la gran mayoría de los animales lesionados, y la gravedad de los deterioros era proporcional a los tamaños de las lesiones practicadas. Sobre la base de estos hallazgos, Lashley llegó a la conclusión de que los engramas de la memoria se extienden por toda la corteza cerebral sin una localización obvia.

La primera evidencia donde se sugiere que los engramas de la memoria episódica se localizan en el lóbulo temporal medial es a partir de los trabajos de Penfield y Rasmussen en 1950, al estimular eléctricamente el lóbulo temporal en pacientes con epilepsia. Posteriormente, el estudio del caso H.M. (Scoville y Milner, 1957) confirmó la importancia, concretamente del hipocampo (lóbulo temporal medial), en la formación de la memoria episódica. Por otra parte, la naturaleza del engrama lo aportó Donald Hebb (1949), la cual, podríamos resumir en: «las células que disparan juntas, permanecerán conectadas».

Desde entonces, un gran número de estudios en seres humanos así como en primates no humanos y roedores han establecido que el hipocampo es crucial para la formación del tipo de recuerdos que incluyen el término «qué-­dónde­cuándo», es decir, lo que se ha descrito como memoria episódica.

Un paso siguiente es identificar qué células se activan durante la formación de la memoria, es decir, algunas neuronas se activaran frente a estímulos sensoriales, otras a estímulos cognitivos, y otras, permanecerán inactivas. Para identificar qué células se activan durante la formación de memorias podemos analizar la síntesis de proteínas que tiene lugar en estas neuronas. El aprendizaje requiere de la transcripción y traducción de proteínas durante el «training» o entrenamiento, ya que de alguna forma se debe alterar la bioquímica y la morfología celular, la densidad de receptores, y en general, la excitabilidad/conectividad neuronal responsable de dicho aprendizaje. De entre los transcritos que han sido identificados, y mejor estudiados, se encuentran los genes de expresión inmediata temprana, que se pueden transcribir en minutos gracias a factores de transcripción presentes en las neuronas (Ramirez y cols., 2014).

Los genes de expresión inmediata temprana o IEGs, de sus siglas en inglés, son genes que se activan de forma transitoria y rápida como respuesta a infinidad de estímulos celulares. En general, son considerados como la primera respuesta a un estímulo dado. El término temprano hace referencia a que son expresados en respuesta a un estímulo celular reciente, mientras que son inmediatos al no requerir de una síntesis de proteínas previa. Se han caracterizado más de cuarenta, y algunos de éstos son homólogos a oncogenes retrovirales (c­Fos, c­Myc y c­Jun), mientras que otros, son señales reguladoras de la diferenciación o el crecimiento celular; Zif­268, c­fos y Arc son los implicados principalmente en los procesos mnémicos. Así, la deleción de alguno de éstos, o la utilización de oligonucleótidos antisentido, complementarios de estos transcritos, conllevan grandes deterioros en la consolidación de la memoria, como se ha demostrado mediante modelos animales de aversión gustativa o condicionamiento de miedo al contexto (Plath y cols., 2006).

El estudio de genes de expresión temprana Arc o c­fos ha demostrado que el patrón de expresión celular de estos genes varía según el contexto al que exponemos a un animal, al mismo tiempo, que no varía dicha expresión cuando lo re­exponemos a un ambiente ya conocido, lo que parecería indicar que el engrama es altamente especifico, pero lo suficientemente lábil sinápticamente como para permitir la flexibilidad necesaria para las actualizaciones de la misma (memoria).

Se ha propuesto que las células que expresan c­fos tras un entrenamiento prueba son partícipes en la codificación de la memoria de esa experiencia concreta, por lo que estas células formarían parte de un componente del engrama que sustenta ese recuerdo.

Para demostrar la existencia de engramas de memoria a nivel celular requerimos de un sistema capaz de etiquetar y activar selectivamente las neuronas que forman parte del engrama e inducir los cambios conductuales propios como consecuencia del aprendizaje.

7.1. La optogenética de Karl Deisseroth en Stanford

La optogénica es una técnica neurobiológica en la que la utilización de un haz de luz a una determinada longitud de onda permite controlar, en tiempo real, la actividad de determinadas neuronas que hemos modificado genéticamente por la inserción de genes codificantes de proteínas sensibles a la estimulación por el haz de luz de longitud de onda determinada.

Las base de la optogenética se encuentran en el estudio del alga Chlamydomonas reinhardtiiy concretamente de una proteína canal llamada canalrodopsina (es un tipo de opsina, la parte proteica de la rodopsina), que permite el paso de iones Na + hacia el interior de la célula cuando es estimulada/iluminada con luz azul, lo que conlleva la despolarización de la neurona que la expresa. También se ha encontrado otra proteína, la halorodopsina, que desencadena afluencia de iones Cl en respuesta a la luz amarilla y por lo tanto hiperpolariza la neurona reduciendo las probabilidades de que genere potenciales de acción (Natasha y cols., 2013).

En 2005 el grupo liderado por Deisseroth en la Universidad de Stanford fue capaz de expresar el gen de la proteína­canal en neuronas en cultivo y activarlas posteriormente mediante luz azul. Estos autores infectaron las neuronas con vectores víricos modificados que contenían el cDNA, o DNA complementario (DNA de doble cadena sintetizado a partir de un ARNm, o un micro ARN, median te la reacción catalizada por una transcriptasa inversa) de la proteína fotorreceptora, de forma, que éstos se incorporan al material genético de las neuronas y pueden llegar a expresar dicho canal iónico (Boyden y cols., 2005).

El paso siguiente es poder distinguir de entre las neuronas, cuáles se activan durante la formación de una memoria especifica, es decir, poder expresar estas proteínas canal en aquellas neuronas que forman parte de un engrama, y evocar dicha memoria a través del simple hecho de encender una luz. Expresar el fotorreceptor es relativamente fácil gracias a los sistemas virales modificados, el problema radica, en cómo hacer para que se exprese esta proteína exclusivamente en las neuronas que son activadas en un momento concreto y que van a formar parte de una memoria. La solución fue desarrollar un ratón transgénico, en concreto el TetTag (Reijmers y cols., 2007), el cual se caracteriza por presentar el promotor de c­fos (como se ha indicado antes, este gen se expresa rápidamente en neuronas que son activadas) acoplado a un gen trasactivador tTA.

De forma sencilla: cuando la neurona es activada (potenciales de acción) por una situación o lo que fuere, el promotor c­fos se activa, y además de transcribir la proteína c­fos, se transcribe la proteína transactivadora tTa. La proteína transactivadora se une al promotor del gen de la proteína canal (TRE, de sus siglas en ingles tetraciclyne-responsive element), y así, estimula la transcripción de este gen fotorreceptor. Es decir, aunque muchas neuronas integren en su ADN el gen de la proteína canal, solo van a transcribir este gen las neuronas que se activen en un momento determinado gracias a la transcripción de la proteína transactivadora regulada por el promotor c­fos.

Si durante el condicionamiento del medio al contexto, inyectamos en el giro dentado de estos ratones TetTag el virus modificado con la secuencia del fotorreceptor y el promotor TRE en el momento en el que induzcamos el condicionamiento, una serie de neuronas del giro dentado se activarán y expresarán la proteína transactivadora, y esta activará la síntesis de la proteína canal. Posteriormente, una vez aprendida la tarea, si activamos estas proteínas canal con luz azul, el animal evocará lo aprendido, por ejemplo, la conducta de paralización o «freezing». Esta fue la primera prueba de la existencia de una memoria o engrama (Tonegawa y cols., 2015 a).

Al mismo tiempo, y con la utilización de estas mismas técnicas, Tonegawa ha demostrado que durante la formación de una nueva memoria se «reclutan» un conjunto de neuronas, las cuales están distribuidas en distintas áreas cerebrales, estableciéndose un patrón de conectividad especifico durante el proceso de codificación y retención de esa memoria, e independiente de la síntesis de proteínas. La interrupción del proceso de consolidación mediante intervenciones como la utilización de inhibidores de la síntesis de proteínas deteriora la estabilización y/o potenciación de las nuevas conexiones sinápticas. Así, la conectividad sináptica proporciona un sustrato para la memoria, mientras que el fortalecimiento de las sinapsis se requiere para la recuperación de la misma (Tonegawa y cols., 2015a y b).

La expansión de la optogenética ha posibilitado descifrar el papel de distintas estructuras encefálicas responsables de procesos vitales como el hambre (Yapici y cols., 2016), el sueño (Adamantidis y cols., 2007, Scammell y cols., 2017) o la conducta sexual (Lee y cols., 2014).