3.4. Anomalías cromosómicas y conducta humana

Consideramos como mutación: cualquier cambio en la secuencia normal de nucleótidos del ADN, cambios cuantitativos: aumento o disminución del ADN del núcleo celular y modificaciones en la ubicación de trozos de ADN con o sin efectos fenotípicos.

Alteraciones en el Número de Cromosomas

La mayoría de los animales y vegetales tienen células diploides (con un número par de cromosomas).

Diploidía: por cada cromosoma hay otro cromosoma estructuralmente igual, su homólogo, habiendo dos copias o alelos de cada gen, hallándose cada una de ellas en el locus correspondiente de cada uno de los dos cromosomas homólogos. En las especies que se reproducen sexualmente, cada uno de los dos miembros de cada pareja de cromosomas homólogos procede de cada uno de los dos progenitores. Cada progenitor aporta un gameto o célula reproductora haploide. Al fundirse los dos gametos se forma el cigoto que vuelve a tratarse de una célula diploide.

Poliploidías

Cuando el no de cromosomas de una célula o de todas las células del organismo es múltiplo exacto del no haploide normal (n) se dice que esa célula u organismo es euploide. En los organismos de reproducción sexual lo normal es que sean diploides (poseen 2n cromosomas). Cuando por algún motivo el no de cromosomas de una célula o de todas las células de un organismo es múltiplo exacto del no haploide de esa especie y diferente del no diploide normal, se habla de dipoloídia.

Triploidía: el no de copias de cada cromosoma es de 3. Esto puede deberse a: la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides, presentando el cariotipo del cigoto tres cromosomas; o a que en alguna de las dos divisiones meióticas no tenga lugar la disyunción normal de los cromosomas, formándose un gameto diploide que al ser fecundado de lugar a un cigoto triploide. La triploidía no es viable, y causa un 15-18% abortos humanos.

Tetraploidía: el no de copias de cada cromosoma es de 4 (4n) y produce el 5% de los abortos espontáneos humanos, debidos a duplicación cromosómica sin división celular (proceso llamado endoploidía, que es normal en muchos tejidos con intensa actividad metabólica como el hígado).

Aneuploidías

A veces ocurre que el proceso de meiosis no se desarrolla correctamente dando lugar a anomalías en el número de cromosomas. Esto pasa debida a la no disyunción meiótica, porque en la 1a división meiótica los dos miembros de una pareja de cromosomas homólogos no se separan, o porque en la 2a división meiótica las dos cromátidas de uno de los cromosomas no se separan la una de la otra, dando lugar a un gameto con un cromosoma repetido (cuando debería ser haploide).

A partir de una célula haploide con un cromosoma repetido, cada una de las dos células resultantes de su división tendrá una cromátida repetida. Si este gameto se une al gameto complementario para convertirse en cigoto, daría lugar a una trisomía (2n + 1): el cigoto posee tres copias del cromosoma que no se repartió correctamente durante la 1a o la 2a división meiótica. Si por el contrario el gameto que pasa a formar parte del cigoto es el que no recibió el cromosoma, da lugar a un cigoto en el que el cromosoma correspondiente no tiene su homólogo: monosomía (2n – 1).

Monosomías

Prácticamente incompatibles con el desarrollo. El único caso viable es el del síndrome de Turner cuyo signo es 45, X (45 por el no total de cromosomas del cariotipo y X porque falta una copia del cromosoma sexual). Son mujeres de baja estatura, cuello ancho, tórax en escudo y escaso desarrollo sexual en la pubertad (por pobre desarrollo de ovarios), acompañado de un CI ligeramente por debajo de 90. Los varones, no presentan cromatina sexual o corpúsculo de Barr por tener un solo cromosoma X. Sufrido por una mujer entre 3000, demuestra que el 2o cromosoma X de las mujeres es imprescindible para el crecimiento normal, desarrollo de los ovarios y del sistema nervioso.

Trisomías

Cromosomas sexuales

Hay tres trisomías de los cromosomas sexuales que van acompañadas de fenotipos casi normales y son:

  • 47,XXX: se manifiesta en mujeres que suelen ser fenotípicamente normales aunque con un mayor nivel de discapacidad psíquica y menor índice de fertilidad.
  • 47,XXY o síndrome de Klinefelter: son varones que al llegar a la pubertad empiezan a dar muestras de hipogonadismo, presentan poco desarrollo sexual y son poco fértiles. Suelen ser altos, delgados y de piernas largas. Su CI es ligeramente inferior al normal. Incidencia 1/1000.
  • 47, XYY son varones particularmente corpulentos, de carácter violento y propensos a realizar delitos penales, aunque esto no demuestra que el cromosoma Y extra sea responsable de la agresividad de estos individuos.

Siempre que aparece un cromosoma Y el fenotipo es masculino (independiente del número de cromosomas que presente) y aparece un corpúsculo de Barr por cada cromosoma X extra.

Cromosomas Sexuales, Sexo y Cromatina de Barr

El sexo heterogamético es el masculino (dos cromosomas sexuales diferentes: X e Y).

El sexo homogamético es el femenino (XX).

La masculinidad es el resultado de la expresión de un gen (llamado SRY) que se halla sólo en el cromosoma Y, el cual produce una sustancia llamada factor de determinación testicular (FDT o TDF) que determina la diferenciación de los testículos de las células germinales embrionarias indiferenciadas.

La mayor parte del cromosoma X se inactiva a partir de cierto momento dando lugar a la cromatina de Barr que aparece como un cuerpo oscuro y compacto de células teñidas en interfase (cuando no se están dividiendo) y siempre aparece cuando hay más de un cromosoma X. El mecanismo de inactivación de uno de los cromosomas X se debe a la expresión de un gen llamado XIST que produce un ARN que en lugar de salir al citoplasma se une al cromosoma X impidiendo su trascripción. La inactivación de uno u otro cromosoma X parece deberse al azar, y ésta inactivación permite asegurar que la dotación génica de machos y hembras sea la misma.

Trisomías Autosómicas

Par 21: el síndrome de Down

El síndrome de Down o trisomía 21 es el más común y mejor conocido, y constituye la causa genética más frecuente de retraso mental moderado. Fue descrito por primera vez Langdon Down.

Dos aspectos destacados de la presencia poblacional:

  • edad avanzada de la madre cuando nacen estas personas
  • distribución particular del síndrome dentro de las familias.

Alteraciones Estructurales de los Cromosomas

Los cromosomas a veces pierden o ganan material genético (ADN), debido a un exceso de replicación o a otro cromosoma que se ha separado. La pérdida o ganancia produce un cambio estructural del correspondiente cromosoma.

  • Deleción: Cuando se pierde un trozo del cromosoma y este trozo desaparece del cariotipo.
  • Traslocación: Cuando ese trozo no se pierde y se une a otro cromosoma.
  • Inversión: Cuando ese trozo se inserta donde estaba pero orientado en sentido contrario.
  • Duplicación: Cuando un trozo de ADN de un cromosoma se copia dos veces en vez de una.

Deleciones e Imprinting Genómico

La deleción es una pérdida de un fragmento o segmento de un cromosoma que produce un desequilibrio cromosómico. Una persona portadora de una deleción cromosómica es hemicigótica con respecto a la información genética existente en un segmento correspondiente del homólogo normal.

La consecuencia fisiológica y psicológica de cada deleción depende del tamaño del segmento delecionado y del número y función de los genes que lleva el fragmento.

La deleción puede ser terminal o intersticial y puede generarse por:

  • rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico
  • recombinación desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineadas
  • segregación anormal de una translocación o una inversión equilibrada.

Las técnicas de bandeo de alta resolución pueden identificar deleciones que son muy pequeñas. Las pequeñas deleciones dentro de genes o aquellas que se extienden a varios genes contiguos constituyen mecanismos de mutación. Varios síndromes se asocian con deleciones detectables, como los de Prader-Willi y Angelman que indica que la impresión genómica, un proceso que marca los cromosomas materno y paterno de modo diferente, puede generar diferencias en la expresión fenotípica en pacientes con deleciones que parecen idénticas en extensión, pero resultan diferentes en cuanto a su origen parental.

El síndrome de maullido de gato aparece cuando se pierde por deleción el trozo p15 del cromosoma 5 (p: petit, hace referencia al brazo más corto de cada cromosoma). El llanto de estos niños se parece al maullido de un gato debido a malformación en laringe y glotis, son deficientes mentales y sufren otras malformaciones anatómicas. Estos sujetos han perdido un trozo de uno de los dos cromosomas homólogos 5, siendo hemicigóticos para los genes allí localizados (se necesitan dos alelos de cada gen contenidos en cada uno de los cromosomas homólogos para un desarrollo normal, independientemente de la característica de dominancia o recesividad de los alelos implicados).

Impresión o grabación genómica: en algunos casos la forma de expresarse de un gen difiere en función únicamente de si procede del padre o de la madre. Los síndromes de Prader-Willi y de Angelman demuestran que existe impresión gamética o impresión genómica. Ambos síndromes aparecen cuando se da una deleción en el brazo largo del cromosoma 15.

El desarrollo normal requiere la presencia de los dos alelos de algunos genes y que cada uno proceda de cada uno de los dos progenitores.

Mola: se desarrolla cuando un espermatozoide humano fecunda un óvulo que carece de núcleo. Es una masa placentaria carente de feto.

Traslocaciones

Cuando no hay pérdida o ganancia de material genético, se consideran reordenaciones genéticas equilibradas, de las que destacan:

  • Traslocaciones recíprocas, son intercambio de material genético (de un trozo o fragmento de cromosoma) entre dos cromosomas no homólogos. Se produce una reordenación de la secuencia de genes, variando la ubicación de los loci de los cromosomas implicados. No suelen producir efectos sobre el fenotipo porque el reordenamiento suele ser equilibrado, aunque cuando es desequilibrado dificulta el apareamiento de los segmentos homólogos durante la 1a división meiótica, pudiendo afectar a los descendientes si un gameto desequilibrado interviene en la fecundación.
  • Traslocaciones robertsonianas, es la unión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos con pérdida de los brazos cortos.

Alrededor de un 5% de individuos con S. Down no presentan la trisomía del cromosoma 21, pero sí una traslocación robertsoniana 14-21.

Inversiones

Son un tipo de alteración cromosómica que supone un cambio en la orientación del ADN dentro del cromosoma.

  • Inversiones pericéntricas: cuando el fragmento que se rota tiene el centrómero.
  • Inversiones paracéntricas: cuando el fragmento que se rota no tiene el centrómero.

Conllevan a dificultades en la recombinación, puesto que uno de los dos cromosomas homólogos presenta una ordenación de loci diferente del otro, con lo que el acoplamiento de los cromosomas homólogos en la meiosis no es homogéneo a todo lo largo de los cromosomas, apareciendo bucles (apareamientos complejos de más de dos cromosomas) donde no hay correspondencia de loci entre los homólogos, produciendo en muchos casos gametos estériles.

Duplicaciones

Si es muy grande es probable que contenga un gen completo o más de uno. Se puede producir por un apareamiento desigual entre cromosomas homólogos en la meiosis I, donde al separarse uno de los cromosomas roba un fragmento de su homólogo en vez de intercambiarlo como es lo normal en el sobrecruzamiento.

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