13.5. Actuación sobre el glutamato

Hipótesis glutamatérgica de la deficiencia cognitiva en la enfermedad de Alzheimer

Las teorías actuales sugieren que el glutamato se libera en exceso en la enfermedad de Alzheimer. En estado de reposo, el glutamato es habitualmente estable, y el receptor NMDA está bloqueado por iones de magnesio. Cuando llega corriente excitadora normal, se libera glutamato. El receptor NMDA es un detector de coincidencia y permite el flujo de iones dando lugar a tres fenómenos: despolarización de la neurona, a menudo ayudado por la activación de receptores AMPA adyacentes; ocupación del glutamato de su sitio de unión en el receptor NMDA; el cotransmisor glicina ocupa su sitio de unión en el receptor NMDA.

Teóricamente, con la progresión de la enfermedad, finalmente, el amiloide provoca una liberación de glutamato hasta un nivel tan elevado que se produce un bombardeo tónico del receptor postsináptico que acaba con las dendritas y después con toda la neurona.

Memantina

El fundamento del uso de la memantina, un antagonista del receptor NMDA, es la reducción de una neurotransmisión glutamatérgica anormalmente aumentada, interfiriendo así en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, mejorando la función cognitiva y enlenteciendo el ritmo de empeoramiento a lo largo del curso de la enfermedad. El bloqueo crónico de los NMDA interfiere en la formación de la memoria y la neuroplaasticidad.

La solución para reducir el nivel excitotóxico parece estar en interferir en la neurotransmisión glutamatérgica mediada por NMDA con un antagonista NMDA débil, que tapa el canal iónico en el mismo lugar en el que el ión magnesio lo bloquea en estado de reposo. La memantina es un antagonista del NMDA, en conformación de canal abierto, no competitivo con afinidad baja a moderada, dependiente de voltaje y con cinética rápidad de bloqueo y desbloqueo. Es decir, que bloquea el canal iónico del NMDA cuando está abierto.

Cuando se administra memantina, se bloquea esta liberación tónica de glutamato y la neurona retorna a un nuevo estado de reposo a pesar de la liberación continua de glutamato. Sin embargo, al mismo tiempo, la memantina no bloquea el receptor NMDA de manera tan efectiva como para detener completamente la neurotransmisión de glutamato en las sinapsis. Es decir, cuando se libera transitoriamente una ráfaga de forma fásica de glutamato, tiene lugar una despolarización que revierte el bloqueo de la memantina hasta que esta finaliza. Por este motivo, la memantina no tiene los efectos psicomiméticos de otros antagonistas NMDA más potentes como la PCP y la quetamina, y no impide el aprendizaje de información o la capacidad para la neurotransmisión normal cuando esta es necesaria.

La memantina es administrada habitualmente de forma concomitante con un inhibidor de la colinesterasa para intentar obtener con ambas estrategias terapéuticas efectos adicionales en estos pacientes.

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