13.2. Tres fases de la enfermedad de Alzheimer

En 2011, los criterios de diagnóstico del Alzheimer fueron revisados de dos formas: por un lado, se expandió la noción de enfermedad de Alzheimer en tres fases para reflejar el modelo de secuencia dinámica de cambios estructurales y funcionales del cerebro a lo largo del tiempo en ancianos que al principio tienen un nivel cognitivo normal, después tienen cambios cognitivos leves y, finalmente, desarrollan la enfermedad. Y por otro, los nuevos criterios diagnósticos han incorporado biomarcadores. Los cinco biomarcadores de los nuevos criterios de demencia de Alzheimer incluyen biomarcadores de amiloidosis/acumulación amiloide y biomarcadores de neurodegeneración.

Primera fase de la enfermedad de Alzheimer: preclínica (amiloidosis asintomática)

La primera fase se considera preclínica y silente. El proceso empieza a fraguarse con la deposición de péptidos Aβ en el cerebro. Esta fase puede ser identificada con biomarcadores: por ejemplo, los niveles en CSF de Aβ son bajos porque Aβ está empezando a depositar en el cerebro en lugar de abandonar el cerebro. Además, la amiloidosis es detectable con la PET usando captación de neuroimagen con marcadores radioactivos que etiquetan las placas de amiloide. Los marcadores se unen a la forma fibrilar de amiloide y así etiquetan las placas neuríticas maduras que pueden ser observadas con la PET tras la administración de un químico radioactivo que se une al amiloide.

Aunque la patología Aβ amiloide no es específica para el Alzheimer, los escáneres de amiloide en serie muestran un aumento anual de hasta el 4% de amiloide en pacientes con Alzheimer probable. Los cambios clínicos no son detectables en esta fase porque no hay demasiada neurodegeneración todavía.

Los estudios sugieren que la deposición Aβ está relacionada con la atrofia de materia gris en el hipocampo y el giro cingulado posterior y puede ser demostrada con escáner MRI estructural. Los ancianos con función cognitiva normal con el genotipo E4 tienen una mayor pérdida de volumen del hipocampo que los ancianos con función cognitiva normal sin E4. Es posible identificar la atrofia y adelgazamiento cortical en el hipocampo y en las cortezas entorrinal, temporal y parietal en individuos asintomáticos casi una década antes del inicio de la demencia.

Con los biomarcadores, se empieza a ver cómo el borde de ataque de un proceso continuo de formación de placas y ovillos provocan un avance imparable hacia la demencial.

Los factores de riesgo que podrían acelerar el ritmo de progresión a demencia incluyen depresión, diabetes tipo 2, genotipo ApoE4 y enfermedad vascular (embolia cerebral). Dado que la insulina modula la liberación de neurotransmisores, la actividad de la tubulina, la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica, la pérdida de insulina por diabetes no es conveniente si se desea prevenir el Alzheimer. La conducta de prevención de Alzheimer incluye:

  • Una dieta sana

  • Sueño adecuado

  • Ejercicio diario

  • Estilo de vida activo, socialmente integrado

  • Actividades de ocio

  • Estimulación cognitiva

  • Tratamiento de la depresión optimizado y de otras enfermedades mentales

  • Meditación y otras estrategias de toma de consciencia (yoga)

  • Actividades espirituales

  • Control de factores de riesgo vascular (hipertensión, diabetes, dislipidemia, obesidad)

Segunda fase de la enfermedad de Alzheimer: deficiencia cognitiva leve (MCI) (fase sintomática, predemencia de amiloidosis más algún grado de neurodegeneración)

Los pacientes con deficiencia cognitiva leve (MCI) tienen síntomas cognitivos leves, pero no demencia. Desde la perspectiva clínica, más de la mitad de los ancianos se quejan de deficiencia de memoria. Experimentan una reducción de su capacidad para: recordar nombres; encontrar la palabra correcta; recordar dónde están determinados objetos; y para concentrarse. Cuando estos síntomas ocurren en ausencia de demencia, depresión, trastorno de ansiedad, trastorno de sueño, dolor, o TDAH, se le denomina MCI.

Los estudios con biomarcadores buscan determinar quiénes de entre estos pacientes con MCI progresarán a Alzheimer y quiénes no. Aproximadamente, la mitad de pacientes con MCI amiloide-positivos progresan a demencia en un año. Los pacientes MCI con genotipo E4 sufren una aceleración en la progresión hacia la demencia.

La deficiencia en la memoria episódica es el síntoma cognitivo más comúnmente observado en los pacientes con MCI que al final progresan a demencia de Alzheimer. Los criterios de diagnóstico de Alzheimer sugieren que es importante determinar si un paciente con MCI y deficiencia de memoria episódica tiene neurodegeneración. Así, la fase MCI no solo tiene amiloidosis y síntomas cognitivos, sino también evidencia de biomarcador de neurodegeneración. Un biomarcador de neurodegeneración es la presencia de tau elevado en el líquido cefalorraquídeo (CSF).

Neurodegeneración y MRI

La MRI está más disponible que la PET y tiene numerosas técnicas estructurales incluyendo MRI volumétrica, difusión por MRI, imagen por tensores de difusión (DTI) y ratio de transferencia de magnetización (MTR) y técnicas funcionales como MRI por perfusión, marcado arterial de spin (ASL) y fMRI

Entre estas técnicas, la MRI volumétrica es el método elegido como biomarcador para hacer el seguimiento de la enfermedad de Alzheimer, para medir la progresión de la enfermedad con series a lo largo del tiempo y para ensayos clínicos intentando detectar tratamientos que modifiquen la enfermedad. Los aparatos de MRI están disponibles de forma generalizada y tienen una buena fiabilidad test/retest, además de una buena correlación entre las mediciones con MRI de atrofia y pérdida de células neuronales.

La atrofia hipocampal progresa más rápidamente en pacientes con Alzheimer respecto a controles de ancianos sanos. El ensanchamiento ventricular es aproximadamente de 1,3 cm3 al año en pacientes sanos, cerca de 2,5 cm3 al año en pacientes con MCI y sobre 7,7 cm3 al año en pacientes con Alzheimer.

El Alzheimer también está relacionado con un adelgazamiento cortical progresivo, reflejando la pérdida de sustancia cerebral en el córtex, que sirve para distinguir entre pacientes sanos y dementes.

El patrón característico de la atrofia cerebral es el córtex temporal medial (14% adelgazamiento cortical), córtex temporal (11%), córtex parietal (9,6%) y córtex frontal (7,8%) en la demencia de Alzheimer leve respecto a controles normales sanos.

Neurodegeneración y FDG-PET

El FDG-PET mide la actividad sináptica, de modo que cantidades bajas de captación de FDG, denominado hipometabolismo, indican disfunción sináptica. La técnica de imagen SPECT aporta datos similares a los de FDG-PET, mostrando evidencia de actividad reducida en el córtex temporoparietal en la demencia de Alzheimer. Sin embargo, el FDG-PET no es anormal en sujetos cognitivamente normales con amiloidosis en escáneres PET de amiloide lo que sugiere que no hay neurodegeneración aún en estos sujetos.

Por otro lado, algunos estudios muestran hipometabolismo en FDG-PET de ancianos con funcionamiento cognitivo normal si tienen el genotipo E4.

Cuándo es la depresión un episodio depresivo mayor y cuándo la MCI es prodromo de demencia de Alzheimer?

La depresión no solo puede ser confundida con demencia, sino que también precede al inicio de demencia y está relacionada con un aumento al doble del riesgo de desarrollar deficiencia cognitiva o demencia. Cuando la depresión ocurre al final de la vida, puede presentarse con síntomas cognitivos prominentes, especialmente apatía, falta de interés y ralentización del procesamiento de información. La depresión con falta de interés o tristeza también ocurre en pacientes con demencia establecida, en pacientes cuya depresión podría representar el prodromo de MCI a demencia e incluso en pacientes que finalmente demuestran tener deficiencias cognitivas reversibles "pseudodemencia" o "demencia por depresión".

Los péptidos Aβ en CSF son bajos en ancianos con la función cognitiva intacta que tienen trastorno depresivo mayor (TDM), igual que en individuos con MCI o demencia de Alzheimer. Algunos expertos creen que los síntomas depresivos asociados a la MCI son una combinación ominosa, siendo la depresión una manifestación prodrómica de la demencia. Así, la depresión que comienza a edad avanzada posiblemente representaría un prodromo sintomático de enfermedad de Alzheimer, mientras que la depresión recurrente con otro episodio a edad avanzada podría estar relacionada con demencia vascular o con ausencia total de demencia.

Tercera y última fase de la enfermedad de Alzheimer: demencia (amiloidosis con neurodegeneración más declive cognitivo)

La fase final del Alzheimer es la demencia, que afecta a aquellos sujetos que desarrollan problemas cognitivos o conductuales que interfieren con la función en el trabajo o en actividades cotidianas.

Los pacientes se clasifican en "probable" y "posible" demencia de Alzheimer; sin posibilidad de cambio en aquellos con probable demencia de Alzheimer. Y sus dos subcategorias: probable y posible demencia de Alzheimer con evidencia del proceso patofisiológico de Alzheimer (utilizadas en investigación).

Para diagnosticar una probable demencia de Alzheimer, primero hay que diagnosticar la propia demencia. Los pacientes que cumplen estos criterios para demencia por cualquier causa tienen probable demencia de Alzheimer cuando también cumplen los criterios clínicos básicos.


Criterios clínicos básicos para la demencia por cualquier causa

La demencia se diagnostica cuando hay síntomas cognitivos o conductuales que:

  1. Interfieren con la capacidad de la función en el trabajo o en actividades cotidianas; y

  2. Representan un declive desde niveles previos de funcionamiento y rendimiento; y

  3. No se explican por delirium o trastorno psiquiátrico mayor.

  4. Se detecta deficiencia cognitiva y se diagnostica mediante una combinación de (1) toma de la historia directamente del paciente y de un informante reconocido y (2) una evaluación cognitiva objetiva, ya sea un examen de estado mental "a pie de cama" o pruebas neuropsicológicas. Las pruebas neuropsicológicas deben realizarse cuando la historia de rutina y el examen de estado mental "a pie de cama" no puedan aportar un diagnóstico fiable.

  5. La deficiencia cognitiva o conductual implica un mínimo de dos de los siguientes ámbitos:

    1. Capacidad mermada para adquirir y recordar nueva información, los síntomas incluyen: preguntas o conversaciones repetidas, colocación incorrecta de objetos personales, olvido de eventos o citas, perderse en una ruta conocida.

    2. Deficiencia de razonamiento y de gestión de tareas complejas, juicio mermado, los síntomas incluyen: mala comprensión de los riesgos de seguridad, incapacidad para gestionar las finanzas, mala capacidad para la toma de decisiones, incapacidad para planear una actividad compleja o secuencial.

    3. Deficiencia visoespacial, los síntomas incluyen: incapacidad para reconocer caras u objetos comunes o para encontrar objetos a la vista a pesar de una buena agudeza visual, incapacidad de manejar accesorios simples o de orientar correctamente la ropa en el cuerpo.

    4. Deficiencia de las funciones del lenguaje (hablar, leer, escribir), los síntomas incluyen: dificultad para hallar palabras comunes en el discurso corriente; dudas, errores de discurso, de deletreo y de escritura.

    5. Cambios en la personalidad, conducta o comportamiento, los síntomas incluyen: fluctuaciones del humor no características como agitación, déficit de motivación o iniciativa, apatía, pérdida de impulso, abstinencia social, pérdida de interés en actividades previas, pérdida de empatía, conductas compulsivas u obsesivas, conductas socialmente inaceptables.