9.4. GABA y benzodiacepinas

El GABA (ácido γ-aminobutírico) es uno de los neurotransmisores involucrados en la ansiedad y en la acción ansiolítica de muchos fármacos empleados para tratar el espectro de los trastornos de ansiedad. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y cumple un importante papel regulador reduciendo la actividad de muchas neuronas, incluyendo aquellas de la amígdala y de los circuitos CETC.

Subtipos de receptor GABAA

Las neuronas GABA utilizan como neurotransmisor el GABA, que se sintetiza a partir del aminoácido precursor glutamato por medio del enzima descarboxilasa del ácido glutámico. El glutamato (ácido glutámico) es un aminoácido no esencial, y es el aminoácido libre más abundante en el SNC. La neurona GABA tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) similar a los de la norepinefrina, serotonina y dopamina. Este transportador finaliza la acción del GABA sináptico eliminándolo de la hendidura sináptica para su realmacenamiento o destrucción por el enzima GABA transaminasa.

Los receptores para el GABA también regulan la neurotransmisión GABA.

Receptores GABAA insensibles a benzodiacepina

Son aquellos sensibles a las benzodiacepinas, aquellos que contiene subunidades, receptores postsinápticos que median la inhibición fásica, lo cual ocurre en explosiones desencadenadas por concentraciones pico de GABA liberado sinápticamente. Los receptores GABA insensibles a las benzodiacepinas son extrasipnáticos y capturan el GABA que se difunde hacia fuera de la sipnasis así como los neuroesteroides que son sintetizados y liberados por la glia. Estos receptores median la inhibición tónica.

Receptores GABA sensibles a benzodiacepina

Estan formados por cinco subunidades con un canal de cloro central y tienesitios de unión no solo para el GABA sino también para los modulares alostéricos positivos. Cuando el GABA, se une a sus sitios en el receptor GABA, se incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro y esto permite que pase más cloro. Cuando un modulador alostérico positivo tal como las benzodiacepinas se une al receptor GABA en ausencia de GABA esto no tiene efecto en el canal de cloro. Cuando un modulador alostérico positivo como las benzodiacepinas se une al receptor GABA en la presencia de GABA esto produce la apertura del canal con más frecuencia incluso que cuando sólo está presente el GABA.

Benzodiacepinas como moduladores alostéricos positivos (PAMs)

En el caso del complejo receptor GABA-benzodiacepinas, este particular complejo de la superfamilia actúa controlando un canal iónico de cloro que media en la neurotransmisión rápida.

Los receptores GABA A están dispuestos como columnas helicoidales alrededor de un canal de cloro que es, en sí mismo, una columna de columnas. Tras la ocupación del sitio receptor GABA A por las moléculas de GABA, las columnas del receptor GABA A interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco. El aumento resultante de la conductancia del cloro que se produce en la neurona tiene lugar rápidamente, y es inhibidor de la descarga de esa neurona.

Cerca del sitio del receptor para el GABA no se encuentra únicamente el canal de cloro, sino también otro receptor de neurotransmisor, denominado sitio de unión del receptor benzodiacepínico. Los sitios de unión del receptor benzodiacepínico también afectan a la conductancia del cloro a través del canal de cloro. Sin embargo, el sitio de unión del receptor benzodiacepínico no logra esto modulando directamente el canal de cloro, sino modulando alostéricamente el sitio de unión del receptor GABA A, que a su vez modula al canal de cloro. De este modo, cuando una benzodiacepina se liga a su propio sitio de unión en el receptor benzodiacepínico, un sitio de unión vecino al del receptor GABA A, no ocurre nada si el GABA no se encuentra unido también a su propio receptor GABA A.

Por otra parte, cuando el GABA está unido a su receptor GABA A, la unión simultánea de la benzodiacepina a su sitio de unión benzodiacepínico alostérico causa un gran aumento en la capacidad del GABA para incrementar la conductancia del cloro a través del canal.

¿Por qué es esto necesario? Resulta que el GABA actuando solo, puede incrementar la conductancia del cloro a través del canal de cloro, pero solamente hasta cierto punto. Las benzodiacepinas no pueden incrementar en absoluto la conductancia del cloro cuando actúan solas. Sin embargo, la modulación alostérica es el mecanismo para maximizar la conductancia del cloro más allá de lo que el GABA por sí solo puede conseguir. En otras palabras, las benzodiacepinas modulan alostéricamente la neurotransmisión GABA potenciando la capacidad del GABA de aumentar la conductancia del cloro a través de su canal. Esto es, en el caso del GABA más benzodiacepinas 1+1=10, y no a 2.

Para lograr un mayor grado de control regulador de la neurotransmisión GABA, el concepto de modulación alostérica puede combinarse con el concepto de agonistas inversos. Así pues, la modulación alostérica positiva de las benzodiacepinas sobre los receptores GABA A tiene lugar porque las benzodiacepinas son agonistas completos en el sitio de las benzodiacepinas. Sin embargo, puede ocurrir una modulación alostérica negativa cuando un agonista inverso se une al sitio benzodiacepínico. En lugar de aumentar la conductancia del cloro que provoca el GABA, el agonista inverso la disminuye.

Esto puede traducirse en acciones conductuales opuestas de los agonistas frente a los agonistas inversos.

Por ejemplo, los agonistas completos de las benzodiacepinas reducen la ansiedad aumentando la conductancia del cloro; sin embargo, un agonista inverso benzodiacepínico causa ansiedad, y lo hace disminuyendo la conductancia del cloro. Cabría esperar que los agonistas inversos benzodiacepínicos fueran no sólo ansiógenos (que crean ansiedad), sino también proconvulsivos, activadores (lo opuesto a sedantes) y promnésicos (que promueven la memoria, contrariamente a los amnésicos). Estas últimas acciones han sido consideradas incluso como una posible estrategia terapéutica para trastornos de la memoria como la enfermedad de Alzheimer. No obstante, estos agentes serían potencialmente peligrosos si promovieran simultáneamente la ansiedad y los ataques convulsivos. De hecho, las pruebas clínicas iniciales en humanos han inducido algunas reacciones graves de ansiedad a los agonistas benzodiacepínicos inversos.

Un punto intermedio en el espectro agonista lo constituye el agonista parcial, los cuales tienen la posibilidad teórica de separar los efectos deseados (es decir, ansiolíticos) de los efectos no deseados (como sedación diurna, ataxia, alteración de la memoria, dependencia y síndrome de abstinencia).

Se han sintetizado y evaluado una amplia variedad de agonistas parciales para el receptor benzodiacepínico. Los resultado hasta la fecha son, en general, decepcionantes, dado que un exceso de agonismo parcial hace que tales agentes no puedan distinguirse de los agonistas completos ya comercializados, mientras que la escasez de agonismo parcial se asocia con una eficacia clínica demasiado reducida en la ansiedad. Sin embargo, esta idea de un agonista parcial es conceptualmente atractiva, y se basa en la predicción de la existencia de tales agentes a partir de la evaluación preclínica y de las consideraciones teóricas.

Benzodiacepinas como ansiolíticos

Utilizar benzodiacepinas para tratar la ansiedad requiere saber cómo equilibrar racionalmente los riesgos de estos agentes frente a sus beneficios, y comparar esta fórmula con otras intervenciones terapéuticamente disponibles. Para las afecciones relacionadas con la ansiedad a corto plazo, como el trastorno adaptativo con inicio tras un acontecimiento vital estresante, las benzodiacepinas pueden proporcionar un alivio rápido con poco riesgo de dependencia o de síndrome de abstinencia si su uso se limita a un período de entre varias semanas y pocos meses. Para procesos que probablemente requieran tratamiento durante 5 a 6 meses, como el TAG, el trastorno de pánico o la ansiedad asociada a la depresión, los riesgos de dependencia y síndrome de abstinencia se incrementan en gran medida, y puede que su uso a largo plazo no esté justificado a la luz de otras posibles opciones de tratamiento.

La estabilización a corto plazo de los síntomas en el TAG y la utilización según se requiera para exacerbaciones repentinas de los síntomas son generalmente usos bien justificados de las benzodiacepinas. Por otra parte, el tratamiento a largo plazo del TAG debe incluir la consideración de otras intervenciones previas antes de que esté indicado el uso a largo plazo de las benzodiacepinas: los cambios en el estilo de vida pueden constituir la piedra angular del tratamiento de esta afección, incluyendo técnicas de reducción de estrés, el ejercicio, la dieta sana, una situación laboral apropiada y el manejo adecuado de los asuntos interpersonales.