Qué define a un antipsicótico como convencional?
Los primeros fármacos que demostraron ser efectivos en la esquizofrenia son llamados comúnmente antipsicóticos convencionales, o también clásicos o típicos.
A finales de la década de los 60 y principios de la de los 70 se reconoció ampliamente que la propiedad farmacológica clave de todos los neurolépticos con propiedades antipsicóticas era su capacidad para bloquear los receptores dopaminérgicos. Esta acción ha resultado ser la responsable no sólo de la eficacia antipsicótica de los fármacos antipsicóticos convencionales, sino también de la mayoría de sus efectos secundarios indeseables, incluyendo la neurolepsis.
El antagonismo del receptor D2 define a un antipsicótico como convencional
Las acciones terapéuticas de los fármacos antipsicóticos convencionales se deben al bloqueo de los receptores D2 específicamente en la vía dopaminérgica mesolímbica. Esto tiene el efecto de reducir la hiperactividad en esta vía, que según se cree, causa los síntomas positivos de la psicosis. Por desgracia, con los antipsicóticos convencionales no es posible bloquear sólo los receptores D2 en la vía dopaminérgica, ya que, tras su ingestión oral, dichos fármacos se reparten por todo el cerebro buscando los receptores D2 y los bloquean en todas las vías. Esto hace que el bloqueo de los receptores D2 mesolímbicos tenga un elevado precio. Concretamente:
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Vía dopaminérgica mesocortical, donde es posible que la dopamina sea ya insuficiente, puede causar síntomas negativos y cognitivos, o empeorarlos (síndrome deficitario inducido por neurolépticos).
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Vía dopaminérgica nigroestriada, produce trastornos motores parecidos a la enfermedad de Parkinson, llamados parkinsonismo inducido por fármacos o síntomas extrapiramidales (SEP). Y lo que es peor, si se bloquean de forma crónica, pueden producir un trastorno motor hipercinético llamado discinesia tardía (movimientos faciales y linguales como masticación constante, protrusiones de la lengua y muecas faciales, así como movimientos de las extremidades rápidos, espasmódicos o coreiformes). Puede ser irreversible, aunque se retire el tratamiento con estos fármacos.
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Vía tuberoinfundibular, al bloquearse los receptores D2 hace que aumenten las concentraciones de prolactina en plasma, afección llamada hiperprolactinemia, asociada a la galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (períodos menstruales irregulares). La hiperprolactinemia puede interferir en la fertilidad (especialmente de las mujeres) y desmineralización de los huesos más rápidamente en mujeres postmenopáusicas que no hayan sido tratadas con terapia de sustitución de estrógenos. Otros posibles problemas asociados al aumento de prolactina son disfunción sexual y aumento de peso.
Neurolepsis
Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los síntomas positivos de la psicosis sino también el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el nucleus accumbens es considerado el "centro del palcer" del cerebro. Podría tratarse de la vía final común de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las normales sino también la recompensa artificial del abuso de sustancias. Por tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los síntomas positivos sino también los mecanismos de recompensa, dejando a los pacientes apáticos, anhedónicos, faltos de motivación... Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2 en la vía dopaminérgica mesocortical, esto puede causar o empeorar los síntomas negativos y cognitivos, incluso aunque la densidad de receptores D2 en el córtex sea mucho menor que en otras áreas del cerebro.
Síntomas extrapiramidales (SEP) y disquinesia tardía
Afortunadamente el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la vía dopaminérgica nigroestriada.
Dado que la estimulación de los receptores 5HT2A inhibe la liberación de dopamina, tendría sentido que lo contrario también fuera cierto. Y, en realidad, ese es el caso.
Cuando la liberación de dopamina resulta potenciada por un antipsicótico atípico a través de los receptores 5HT2A, esto permite que la dopamina extra compita con el antipsicótico atípico para revertir el bloqueo de los receptores D2. No es extraño que esto dé como resultado la reducción o, incluso, la ausencia de SEP y de discinesia tardía, dado que existe una reducción del bloqueo de los receptores D2 en esta vía.
Las propiedades antagonistas serotoninérgicas-dopaminérgicas (ASD) de todos los antipsicóticos atípicos explotan esa capacidad del antagonismo 5HT2A de desempeñar el papel de una especie de “tira y afloja” en relación al antagonismo D2, causando la liberación de dopamina, que a su vez mitiga o revierte el antagonismo D2. Cuál de las dos alternativas resulte vencedora –el antagonismo D2 o la estimulación dopaminérgica- dependerá del fármaco (para los antipsicóticos convencionales vence siempre el antagonismo D2), de la dosis (el antagonismo D2 es más fácil que venza en dosis altas de antipsicóticos atípicos) y de la vía del cerebro.
En la vía nigroestriada la TEP revela que un antipsicótico atípico bloquea entre el 70 y el 80% de los receptores D2. esto sitúa el umbral de bloqueo de los receptores D2 por debajo del nivel necesario para producir SEP en muchos pacientes.
Elevación de la prolactina
Los receptores D2 también son bloqueados por los antipsicóticos convencionales, haciendo que la concentración plasmática de la prolactina aumente, lo que se llama hiperprolactinemia. Esto está asociado a un fenómeno llamado galactorrea y amenorrea. La hiperprolactinemia puede, sobre todo en mujeres, interferir en la fertilidad. Podría también llevar a una desminaralización ósea más rápida en mujeres posmenopáusicas. Otros problemas asociados son la disfunción sexual y el aumento de peso.
Cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsicótico convencional, la dopamina ya no puede inhibir la liberación de prolactina, de modo que los niveles de ésta se incrementan. Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, simultáneamente se da la inhibición de los receptores 5HT2A, de modo que la serotonina ya no puede estimular la liberación de prolactina. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia del bloqueo de los receptores D2.
El dilema del bloqueo de los receptores D2 en todas las vías dopaminérgicas
¿Qué se debe hacer si se desea reducir la dopamina en las vías dopaminérgicas mesolímbicas con el fin de tratar los síntomas psicóticos positivos, que teóricamente están mediados por neuronas dopaminérgicas mesolímbicas hiperactivas, y, sin embargo, al mismo tiempo aumentar la dopamina en la vía dopaminérgica mesocortical para tratar los síntomas negativos y cognitivos, mientras se mantiene el tono dopaminérgico inalterado tanto en la vía dopaminérgica nigroestriada como en la tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios? Este dilema parece parcialmente resuelto con los antipsicóticos atípicos.
Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarínico de los antipsicóticos convencionales
Una acción farmacológica particularmente importante de algunos antipsicóticos convencionales es su capacidad de bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos. Esto puede causar efectos secundarios indeseables como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y embotamiento cognitivo. Por otra parte, los antipsicóticos convencionales que causan más SEP tienen propiedades anticolinérgicas débiles, mientras que los que causan menos SEP son los agentes que poseen propiedades anticolinérgicas más fuertes.
¿Y cómo puede el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos reducir los SEP causados por el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía nigroestriada? La razón parece ser que la dopamina y la acetilcolina ejercen una relación recíproca en la vía nigroestriada.
Normalmente la dopamina inhibe la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas nigroestriadas postsinápticas, suprimiendo así la actividad de la acetilcolina en esa zona. Si la dopamina ya no puede suprimir la liberación de acetilcolina debido a que los receptores dopaminérgicos están bloqueados por un fármaco antipsicótico convencional, entonces la acetilcolina se vuelve demasiado activa.
Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloqueándola con un agente anticolinérgico, y, si las propiedades anticolinérgicas están presentes en el mismo fármaco con propiedades bloqueantes D2, éstas tenderán a mitigar los efectos del bloqueo D2 en la vía dopaminérgica negroestriada. Así, los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen menos SEP que los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolnérgicas débiles.
Por desgracia, este uso concomitante de agentes anticolinérgicos no reduce la capacidad de los antipsicóticos convencionales de causar discinesia tardía. Asimismo, causa los conocidos efectos secundarios asociados a los agentes antipsicóticos, como sequedad en la boca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina y disfunción cognitiva.
Otras propiedades farmacológicas de los medicamentos antipsicóticos
Hay todavía otras acciones farmacológicas asociadas a los fármacos antipsicóticos convencionales. Éstas incluyen actividad no deseada en los distintos receptores: como el no deseado bloqueo de los receptores de histamina H1 que causa ganancia de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos que causa disminución de la presión arterial (hipotensión ortostática), mareo y somnolencia; y el bloqueo de receptores colinérgicos muscarínicos que provoca sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina y disfunción cognitiva.
Estos agentes difieren en estas propiedades causando más o menos efectos secundarios.