4.2. Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia

Dopamina

La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina.

Neuronas dopaminérgicas

Las neuronas dopaminérgicas utilizan el neurotransmisor DA, que se sintetiza en los terminales nerviosos dopaminérgicos mediante dos de los tres enzimas que también intervienen en la síntesis de NE. Sin embargo, las neuronas dopaminérgicas carecen del tercer enzima, y, por tanto, no pueden convertir la DA en NE. En consecuencia, la DA es almacenada y usada para la neurotransmisión.

La neurona DA tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) que es único para las neuronas dopaminérgicas, pero que funciona de forma análoga al transportador de NE. Por otro lado los mismos enzimas que degradan la NE también destruyen la DA (MAO y COMT).

Los receptores de DA también regulan la neurotransmisión. Existe una plétora de receptores dopaminérgicos que incluye al menos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas moleculares.

Quizá el receptor dopaminérgico más ampliamente investigado es el receptor D2, ya que es estimulado por los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y es bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.

Los receptores dopaminérgicos pueden ser presinápticos, en cuyo caso funcionan como autorreceptores.

Estos proporcionan un impulso de retroalimentación negativa, o una reducción de la liberación de dopamina de la neurona presináptica.

Principales vías dopaminérgicas del cerebro

Las cinco vías principales dopaminérgicas del cerebro son: la vía dopaminérgica mesolímbica, la vía dopaminérgica mesocortical, la vía dopaminérgica nigroestriatal, la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, y una quinta vía que inerva el tálamo.

Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia: la vía dopaminérgica mesolímbica y los síntomas positivos en la esquizofrenia

La vía dopaminérgica mesolímbica se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminérgicos del área tegmental ventral del tronco cerebral a los terminales axónicos de las áreas límbicas del cerebro, como el nucleus acumbens, una parte del cerebro que parece estar implicada en muchas conductas emocionales de la psicosis. Se cree que la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas de esta vía desempeña un importante papel en las sensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso, delirios y alucinaciones (especialmente auditivas) y trastornos del pensamiento.

Las observaciones de que las sustancias que aumentan o disminuyen la dopamina, aumentan o reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia, han llevado a formular la hipótesis dopaminérgica de los síntomas positivos, ya que explica los síntomas psicóticos positivos tanto si forman parte de la enfermedad de la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los síntomas acompañan a la manía, la depresión o la demencia. Esta hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas puede desempeñar también un papel en los síntomas agresivos y hostiles de esta enfermedad u otras relacionadas.

Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia

Esta vía está relacionada con la anterior y se proyecta desde el área tegmental del mesencéfalo, pero envía sus axones a la corteza límbica, donde es posible que éstos desempeñen un papel en la mediación de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Algunos investigadores creen que estos síntomas pueden deberse a un déficit de dopamina en las áreas de proyección mesocorticales, como la corteza prefrontal dorsolateral y un proceso neurodegenerativo en curso de la vía dopaminérgica mesocortical podría explicar un progresivo empeoramiento de los síntomas.

Así pues, esto plantea un dilema terapéutico: ¿cómo se puede incrementar la dopamina en la vía mesocortical al mismo tiempo que se reduce la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica?

Vía dopaminérgica mesolímbica, recompensa y síntomas negativos

El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores Dpodría implicar que exista un funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminérgico mesolímbico que provocaría mecanismo de recompensa inadecuados, exhibidos con comportamientos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias, así como síntomas negativos como perdida de la recompensa en las interaccciones sociales y disminución global del interés y de la motivación.

La incidencia de abuso de sustancias es mucho más elevada en individuos con esquizofrenia que en la población adulta normal; esto podría explicarse como un intento de potenciar una función deficitaria de los centros de placer mesolímbicos.

Vía dopaminérgica nigroestriada

La vía dopaminérgica nigroestriada se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminérgicos de la sustancia negra a través de axones que terminan en los ganglios basales o estriados. Forma parte del sistema nervioso extrapiramidal. Las deficiencias dopaminérgicas en esta vía causan trastornos motores, pudiendo causar parkinsonismo, con temblor, rigidez, acinesia (falta de movimiento), discinesia (lentitud del movimiento), acatisia (un tipo de desasosiego) y distonía (movimientos de torsión especialmente en la cara y cuello). La hiperactividad de la dopamina en esta vía constituye la base de varios trastornos motores hipercinéticos como la corea, las discinesias y discinesias tardías inducidas por neurolépticos (bloqueando el receptores D2), y tics.

Vía dopaminérgica tuberoinfundibular

Las neuronas dopaminérgicas de esta vía se proyectan desde el hipotálamo a la pituitaria anterior. Su actividad está dirigida a inhibir la liberación de prolactina (hormona que produce la secreción de leche). Si el funcionamiento de estas neuronas se ve interrumpido por una lesión o la acción de determinadas sustancias, se elevarán los niveles de prolactina con el consiguiente aumento de secreción de leche (galactorrea), amenorrea y posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales.

Vía dopaminérgica talámica

La vía dopaminérgica talámica se origina en múltiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía en la esquizofrenia.

Glutamato

Es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central, considerado como el interuptor general del cerebro ya que es capaz de excitar y encender virtualmente las neuronas del SNC.

Síntesis del glutamato

El aminoácido glutamato, o ácido glutámico, es un neurotransmisor, aunque su función predominante es la de servir como aminoácido esencial en la biosíntesis de proteínas. Se produce a partir de la glutamina por la acción del enzima glutaminasa. Las células gliales adyacentes a las neuronas glutamatérgicas también proporcionan glutamina de sus reservorios por medio del enzima glutamín-sintetasa que convierte el glutamato en glutamina.

La eliminación del glutamato se produce por la mediación de una bomba de transporte presináptico y otra situada en la glía.

Entre los receptores del glutamato están los que se encuentran unidos a un canal iónico, el NMDA (N- metil-D-aspartato), el AMPA y el kainato. Y el receptor metabotrópico que pertenece a la superfamilia de receptores ligados a la proteína G.

En este análisis destacaremos el receptor NMDA, que tiene un canal de calcio y múltiples receptores alrededor de este canal que actúan conjuntamente como moduladores alostéricos. Uno para la glicina, otro para las poliaminas, otro para el zinc, otro para el magnesio que bloquea el canal iónico y otro para el inhibidor PCP.

En la excitotoxicidad y el sistema glutamatérgico en enfermedades neurodegenerativas como la esquizofrenia tomamos como mediador al receptor NMDA que en su proceso normal de neurotransmisión excitadora se desboca y la neurona es literalmente excitada hasta la muerte. El mecanismo se inicia con una actividad glutamatérgica temeraria. Esto podría causar una peligrosa apertura del canal de calcio debido a que, si entra demasiado calcio en la célula a través de los canales abiertos, éste envenenaría la célula activando los enzimas intracelulares que forman radicales libres potencialmente peligrosos.

Síntesis de cotransmisores del glutamato glicina y D-serina

Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculariedad de que uno de los receptores clave para el glutamato requiere de un cotransmisor, además del glutamato, para funcionar. Ese receptor es el NMDA (N-metil-D-aspartato), y el cotransmisor es el aminoácido glicina, o el aminoácido D-serina.

Receptores de glutamato

Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos, incluyendo la bomba de recaptación presináptica neuronal y el transportador de glutamato en las vesículas sinápticas (vGluT). Además, hay al menos ocho subtipos de receptores de glutamato metabotrópicos, que se organizan en tres grupos separados.


Receptores de glutamato

Metabotrópicos      

Grupo I

 

mGluR1

 mGluR5

 

   

Grupo II

 

mGluR2

mGluR3

  

   

Grupo III

 

mGluR4

mGluR6

 

mGluR7

mGluR8

 

   
Ionotrópicos (canales iónicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iónico)      
Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonistas
AMPA

GluR1

GluR2

GluR3

GluR4

Glutamato

AMPA

Kainato

 
Kainato

GluR5

GluR6

GluR7

KA1

KA2

Glutamato

Kainato

 
NMDA

NR1

NR2A

NR2B

NR2C

NR2D

Glutamato

Aspartato

NMDA

MK801

Quetamina

PCP (fenciclidina)


 

Principales vías glutamatérgicas del cerebro

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona del cerebro; por este motivo se lo denomina "interruptor general". Las vías glutamatérgicas que tienen especial relevancia en psicofarmacología para fisiopatología de la esquizofrenia son:

  1. Córtico-troncoencefálica: vía descendente que se proyecta desde las neuronas córtico piramidales, a centros de neurotransmisión del troncoencéfalo, incluyendo los núcleos del rafe encargados de la neurotransmisión serotoninérgica, el área ventral (VTA) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus, de la noradrenérgica. Esta vía es clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores y actúa como un freno en la vía dopaminérgica mesolímbica. La inervación en el tallo cerebral estimula la liberación del neurotransmisor (glutamatérgicas) o bloquea la liberación de neurotransmisores (gabaérgicas).

  2. Córtico-estriatal: vía descendente que se proyecta al estriado. Cuando se proyecta al estriado dorsal, se conoce como corticoestriada, y cuando se proyecta al nucleus accumbens se conoce como córtico-accumbens. Ambas vías terminan en las neuronas GABA del complejo estriatal globus pallidus.

  3. Hipocampal-accumbens: vía principal que se proyecta desde el hipocampo al nucleus acccumbens. También termina en las neuronas GABA proyectadas en el globus pallidus.

  4. Talamo-cortical: vía que lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex para procesarla.

  5. Córtico-talámica: vía que se proyecta directamente al tálamo.

  6. Córtico-cortical directa: las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex cerebral por medio de las entradas sinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato.

  7. Córtico-cortical indirecta: una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas, concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA.

Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina

Una de las hipótesis más importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías en la formación de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el desarrollo.

Lo que atrae de esta hipótesis es que, a diferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas positivos, la fenciclidina (PCP) además mimetiza los síntomas cognitivos, negativos y afectivos.

Hipótesis de la hipofunción de NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA dentro del córtex prefrontal

Aunque los receptores NMDA y sinapsis están presentes por todo el cerebro y PCP o quetamina los bloquean, existe una teoría que sugiere que la esquizofrenia podría estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la formación de las sinapsis glutamatérgicas en ciertas interneuronas GABA del córtex cerebral. Estas interneuronas, en la esquizofrenia, presentan una "desconectividad" que podría ser genéticamente programada desde una variedad de genes defectuosos que convergen en la formación de esta sinapsis NMDA.

Las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en el córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia tienen otros problemas como consecuencia de esta desconectividad. Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas.

Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en esquizofrenia: síntomas positivos

Las vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la producción del tallo cerebral conocido como área ventral tegmental (AVT) tanto para la proyección de dopamina mesolímbica como para las proyecciones dopamnérgicas mesocorticales.

Al parecer, las neuronas de glutamato córtico-troncoencefálicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el AVT al nucleus-accumbens inervan directamente esas neuronas de dopamina en particular y así, las estimulan.

La hiperactividad dopaminérgica de estas neuronas está asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotéticamente provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatérgicas anteriores.

Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en la esquizofrenia: síntomas negativos

Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la vía córtico-troncoencefálica que regulan las neuronas dopaminérgicas del AVT, que se proyectan únicamente al córtex prefrontal, son diferentes a las que regulan las neuronas dopaminérgicas del AVT que se proyectan al nucleus accumbens por la vía dopaminérgica mesolímbica. Así, diferentes poblaciones de neuronas glutamatérgicas regulan las diferentes poblaciones de neuronas dopaminérgicas.

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