La desensibilización sistemática tal y como fue creada por Wolpe estaba basada en los principios del CC, de tal forma que la ansiedad como RC, podía reducirse introduciendo una respuesta incompatible con esta, frente al EC, este procedimiento se denomina contra-condicionamiento por inhibición reciproca, el concepto de inhibición reciproca viene de un principio fisiológico (Sherrington) que establecía que no pueden darse dos estados fisiológicos alternativos al mismo tiempo.
La idea básica de la desensibilización sistemática es la inhibición de la ansiedad mediante una respuesta incompatible, tradicionalmente se ha utilizado la relajación, de forma que se vaya produciendo un debilitamiento en la asociación ansiógena (el contra-condicionamiento), sin embargo las asunciones de Wolpe sobre el papel de la rama Simpática y Parasimpática del SN en la reducción de la ansiedad resultaron erróneos, se ha argumentado que la relajación no funciona como mecanismo inhibidor, sino que simplemente permite una exposición mas prolongada al temido, por tanto desde esta perspectiva la desensibilización sistemática no sería mas que una forma de exposición continuada y prolongada con prevención de respuesta de escape, además la evidencia empírica ha mostrado que la relajación no es un elemento central en la desensibilización sistemática, sería sólo un facilitador. A pesar de esto no está claro que el indice de abandono en desensibilización sistemática sea menor que la terapia de exposición en general.
Si bien la relajación ha sido la respuesta mayormente utilizada, también se ha usado la hipnosis con excelentes resultados, permitiendo acortar el procedimiento y poniendo nuevamente en tela de juicio la necesidad de la respuesta incompatible.
En resumen, a pesar de que originalmente la desensibilización sistemática fuese desarrollada y explicada a través del CC, la evidencia indica que los principios y mecanismos de la desensibilización sistemática son ligeramente mas complejos, y que posiblemente sean los mismos que operan en otras técnicas basadas en la exposición.