El consumo crónico de cocaína parece alterar este sistema generando modificaciones en la actividad electrofisiológica de poblaciones neurales, en la regulación de receptores y en adaptaciones moleculares en las vías de transducción de señales. Estos cambios podrían estar relacionados con el deseo intenso por el consumo de la droga, la búsqueda, y con el desarrollo de fenómenos de tolerancia y sensibilización.
Un hallazgo importante de los estudios de la adicción a cocaína y otras drogas ha sido llegar a relacionar las propiedades euforizantes de estas sustancias con mecanismos celulares y moleculares en los que participan estructuras naturales del sistema nervioso central. El concepto de recompensa estaría relacionado con las consecuencias subjetivas, producidas por la estimulación de los supuestos centros del placer existentes en SNC, positivas y placenteras. A partir de los años 60, los estudios de autoadministración demostraron que las drogas podrían actuar como reforzadores positivos, lo cual contribuyó a la idea actual de que las drogas actúan sobre un sistema de recompensa neuroanatómico especializado, que sería común para varias clases de reforzadores, incluidos los naturales. Entre las estructuras neurales de este sistema destacó desde el principio el núcleo accumbens, como una región importante en la mediación de las propiedades de los reforzadores positivos.
El sistema mesocorticolímbico dopaminérgico también parece importante en atribuir capacidad de incentivo a estímulos neutros asociados con el consumo previo de la droga. La posible función de estos estímulos en el desarrollo y recaída de la adicción ha sido resaltado en la teoría de la sensibilización de incentivo condicionada.
De acuerdo con esta teoría, el sistema mesocorticolímbico dopaminérgico actuaría como un circuito motivacional que traduciría los estímulos biológicamente relevantes, incluidos los ambientales y farmacológicos en respuestas conductuales. Dicho sistema, localizado la parte anterior delante cerebro está formado por una serie de núcleos interconectados entre sí de forma que permite una circulación relativamente fluida de información desde la porción ocupada del por los núcleos hacia los sistemas motores piramidal y extrapiramidal.
Desde la amígdala parte una de las principales vías de entrada al núcleo del sistema mesocorticolímbico, que es el estriado ventral. El complejo amigdaliano está formado por una serie de núcleos profusamente conectados entre sí y con tres divisiones menores, que envían conexiones hacia el interior del sistema formando lo que se ha denominado amígdala extendida. Todas estas conexiones son glutamatérgicas.
Las conexiones con los núcleos mesencefálicos monoaminérgicos son fundamentales para el desarrollo de las funciones en las que se ha involucrado al estriado ventral en lo que se refiere al reforzamiento y a cambios Adaptativos tras la administración crónica de drogas. Los estudios realizados en el núcleo accumbens han sugerido que esta estructura participa de un modo importante en los efectos reforzantes producidos por la cocaína. Así, las lesiones producidas por la neurotoxina 6- hidroxidopamina, que causa destrucción terminales presinápticas dopaminérgicas, atenúa la autoadministración de la cocaína. Por otra parte, microinyecciones de antagonistas de receptores de dopamina en el núcleo accumbens disminuyen la autoadministración de la cocaína, se ha demostrado que el SCH23390, antagonista de los receptores D1, al ser inyectado en el núcleo accumbens o el núcleo central de la amígdala, produce un aumento en la conducta de autoadministración de la cocaína, lo cual se ha interpretado como un intento de compensar la pérdida de la eficacia reforzadora de la droga.
Estos datos han planteado la posibilidad de que la conducta de autoadministración de cocaína pudiera estar mediada por cambios relacionados con la regulación de los niveles de dopamina en el núcleo accumbens, dado que la dopamina es autoadministrada en el núcleo accumbens. Los niveles de dopamina en el núcleo NACC parecen importantes en esta conducta, dado que las disminuciones de dopamina, y la administración antagonistas dopaminérgicos atenúan la autoadministración de la cocaína.
Hipótesis:
- Una primera asume que las propiedades de la cocaína como reforzadores positivos son consecuencia de su capacidad de aumentar la dopamina extracelular
- Otra que considera que la reducción de la dopamina o la supresión de la actividad del circuito que media en los efectos reforzadores de la cocaína, pudiera ser el correlato biológico del deseo intenso por el consumo de la cocaína
La segunda hipótesis fue propuesta como explicación del fenómeno deseo intenso de cocaína en humanos que surge en los días posteriores al último consumo compulsivo de la droga. De ahí se deduce que entonces la regulación de la dopamina podría ser un hecho importante que desencadenara la conducta de búsqueda de esta droga entre episodios compulsivos de consumo y quizá también de su mantenimiento.
Empleando la metodología de microdiálisis por cromatografía líquida, se ha encontrado que una disminución de los niveles extracelulares de dopamina parece ser la consecuencia de la retirada de la cocaína administrada de forma crónica, no obstante, es difícil determinar si los cambios en los niveles de dopamina durante la autoadministración intravenosa de cocaína se relaciona más con una respuesta anticipatoria del reforzador que con la consecuencia reforzante del mismo. Diversos trabajos a demostrado que los efectos de la cocaína sobre las señales asociadas a dopamina en el NACC dependen de la fase de adquisición de la cocaína de autoadministración y de la presencia de estímulos asociados a la ingesta de cocaína. Con respecto a la fase de autoadministración, los niveles de concentración de dopamina en el NACC alcanza su máximo valor justo en el momento en el que animal ejecutar la conducta (aprieta la palanca) pero luego descienden al recibir la inyección. Este hecho parece indicar el sistema dopaminérgico estaría mas implicado en la anticipación de la recompensa que la producción de recompensa.
La función anticipatoria de recompensa del sistema dopaminérgico ha sido probada también en estudios con comida.
Por otro lado, diversos estudios electrofisiológicos han comprobado que la frecuencia de disparo de las neuronas del NACC disminuye al poco de la inyección de cocaína y se recupera progresivamente hasta el momento de la siguiente inyección. Éste patrón parece indicar que las neuronas dopaminérgicas del NACC emiten respuestas anticipatorias para la obtención de cocaína. Por tanto, a modo de conclusión, los efectos reforzadores positivos producidos por la cocaína no parecen estar relacionados de una manera directa con la liberación de dopamina en el NACC, y que por tanto, es posible que estén implicadas otras estructuras o sistemas de neurotransmisión.