Aunque los estudiosos no conocen los detalles ni saben para qué surgió el sueño durante la historia evolutiva, no sería incorrecto extraer una idea general de lo que llevamos leído parecida a esta: el sueño obliga a los animales a permanecer a salvo de peligros, ahorrando energía y desconectados del mundo exterior durante una parte del día, mientras en la otra se dedican a las actividades necesarias para sobrevivir, reproducirse y cuidar a la prole. Por otro lado, el tiempo de sueño, que es tiempo de descanso físico e inactividad conductual de los animales es, sin embargo, tiempo de actividad cerebral empleado en funciones de mantenimiento de mecanismos neurales desequilibrados durante el periodo anterior de vigilia que, aunque no se sabe exactamente cuáles puedan ser, es necesario restaurar durmiendo para que el cerebro funcione correctamente al despertar y pueda enfrentar el nuevo período de vigilia.
Acorde con ese enfoque, el principal modelo que se ha propuesto para describir la regulación del ciclo sueño-vigilia es el denominado “modelo de dos procesos” (Borbély, 1982; Borbély y Achermann, 1999), que sostiene que la propensión a dormir es el resultado de la interacción entre un proceso homeostático, denominado proceso S, que impulsaría el sueño dependiendo del tiempo transcurrido en vigilia, y de un proceso circadiano, denominado proceso C, que impulsaría la vigilia o facilitaría el sueño dependiendo de la hora del día (figura 9). El proceso S supone que durante las horas de vigilia se produce algún desequilibrio en el cerebro que se recuperaría durmiendo. Por su parte el pro16 ceso C supone que algún centro cerebral, capaz de medir el tiempo, gobierna el ciclo diario de sueño y vigilia. Por la mañana, al despertar tras una noche de sueño normal, el proceso S u homeostático está en nivel muy bajo. Conforme avanza el día, el nivel del proceso S se eleva por la acumulación de horas sin dormir, pero se mantiene la vigilia porque también aumenta el nivel del proceso C. Finalmente, por la noche, el nivel del proceso circadiano C ha descendido y con él el impulso a permanecer en vigilia, y comienza el sueño por la presión del proceso S. Al comenzar a dormir el nivel del proceso S decrece, pero también lo hace el del proceso C, de forma que el sueño se mantiene hasta despertar por la mañana cuando el proceso C comienza de nuevo su fase ascendente.
El modelo de dos procesos sugiere que el sueño podría tener dos funciones, una, relacionada con el proceso homeostático, sería recuperarse del desgaste producido durante las horas de vigilia, y la otra, relacionada con el proceso circadiano, impulsaría la vigilia necesaria para realizar las actividades orientadas a la supervivencia y la reproducción durante el día en algunas especies y durante la noche en otras, dejando el otro período para el sueño y el descanso. Este modelo permite explicar algunos fenómenos comunes de la experiencia cotidiana, por ejemplo, el proceso homeostático explicaría el rebote de sueño o incremento de horas durmiendo empleadas en la recuperación de sueño tras una o varias noches sin dormir, o la falta de sueño por la noche si por la tarde se ha echado una gran siesta, y el proceso circadiano explicaría el aumento de la alerta en las primeras horas de la mañana incluso tras pasar la noche en vela, la somnolencia que se siente a veces en las horas centrales del día cuando la curva C comienza a descender, y también las alteraciones del sueño por los cambios de turno de trabajo o el jet lag por los viajes en avión cuando se atraviesan unos cuantos husos horarios, sobre todo cuando se viaja en sentido hacia el este al adelantar la fase del ciclo, de forma similar a lo que sucede con el adelanto horario de primavera.
Además de los dos procesos propuestos por el modelo, existen circunstancias que también influyen en la regulación del sueño, en el ciclo de sueño y vigilia y en los trastornos del sueño, como la amenaza de peligros reales o imaginarios, la disponibilidad o no de alimentos, el uso de estimulantes o hipnóticos, la presión social, el estado general de salud y estímulos estresantes en general que se agrupan en un factor denominado “alostático” (McEween y Wingfield, 2003; Saper, Scammell y Lu, 2005). La alostasis es un concepto que se refiere al proceso por el cual el organismo pone en marcha determinados cambios en el comportamiento y en la fisiología para hacer frente y adaptarse a situaciones estresantes e inesperadas que ocurren en su medio ambiente, lo cual determina que algunos procesos homeostáticos, como el que regula el sueño, resulten alterados mientras esas situaciones no revierten. La alostasis, que se ha definido como el mantenimiento de la estabilidad durante el cambio, interfiere en la regulación del sueño y en ocasiones conduce a dormir más, en otras a dormir menos y en otras a modificaciones en el patrón circadiano de sueño y vigilia. Esas modificaciones en los patrones de sueño y vigilia facilitan la adaptación a las nuevas circunstancias pero, si se mantienen durante períodos de tiempo largos, se produce carga alostática que puede alterar los puntos del equilibrio homeostático de diferentes sistemas del organismo y resultar perjudicial para la salud. Un ejemplo de carga alostática es la deuda de sueño (McEwen, 2006).
Es importante notar que el patrón de sueño-vigilia consistente en un solo bloque de sueño nocturno de 7 u 8 horas seguidas, habitual en las sociedades industriales modernas con luz artificial y temperatura controlada en las casas, no tiene por qué ser el de la especie humana en general. En ese sentido, se han descrito patrones de sueño-vigilia en algunas sociedades de cazadores recolectores, como los Efe o los !Kung, en las que la ausencia de horarios rígidos para el trabajo y el modo nómada de vivir se asocian a ciclos de sueño vigilia fluidos y dependientes, por ejemplo, de la posibilidad de participar en actividades sociales interesantes, y en las que ni siquiera para los niños hay una hora determinada para ir a dormir (Worthman y Melby, 2002). En Europa, desde la antigüedad clásica hasta la época preindustrial, el sueño nocturno solía dividirse en dos períodos de cuatro o cinco horas cada uno, denominados primer sueño y segundo sueño, separados por un período de vigilia de algunas horas que se dedicaba a distintas actividades, entre ellas permanecer tranquilamente acostado meditando (Ekirch, 2001, 2005). En un experimento que trató de imitar esas condiciones preindustriales, se limitó el período de iluminación a 10 horas diarias y se dejó confinados a los sujetos en una habitación oscura durante las 14 horas restantes, algo parecido a la duración del día y la noche en invierno en latitudes similares a las de Europa.
En esas condiciones también se observó un patrón de sueño nocturno dividido en dos bloques separados por un período de 1 a 3 horas de vigilia (Wehr, 1992). En otras latitudes sin embargo se observa otro patrón diferente, y Yetish y colaboradores (2015) han comprobado que tres comunidades de cazadores recolectores que habitan en latitudes tropicales (dos en África y otra en América), dedican a dormir un tiempo ligeramente inferior al dedicado en las sociedades industriales modernas, y que es la temperatura del ambiente el principal factor que parece regular su ritmo y duración del sueño: duermen cuando la temperatura desciende por la noche.
1. La adenosina es uno de los sustratos fisiológicos del proceso homeostático que impulsa el sueño
La investigación del proceso homeostático del sueño trata de averiguar de qué forma mide el cerebro la duración de la vigilia para, en función de esa medida, dormir a continuación más o menos tiempo, y predice la existencia de alguna sustancia que se acumula durante la vigilia y se degrada durante el sueño (aunque también serviría una que se degradase durante la vigilia y se acumulase durante el sueño) relacionada con el desgaste o con el cansancio que se produce tras un período largo de vigilia. Según el modelo de dos procesos, el hecho de que la sustancia aumente o disminuya estaría determinado por si en ese momento se duerme o se permanece en vigilia, y la fuerza del impulso para ir a dormir si se está en vigilia o, alternativamente, la intensidad o profundidad del sueño si se está durmiendo, dependerían de la cantidad acumulada de sustancia en ese momento.
La investigación de las sustancias relacionadas con el proceso homeostático del sueño se apoya en estudios de privación de sueño como los que hemos visto, en los que en función del tiempo de vigilia se acumularía la sustancia cuya función impulsora del sueño se trata de demostrar, y a continuación, durante el período de recuperación del sueño, se ha de comprobar si la sustancia presuntamente relacionada con la presión homeostática del sueño efectivamente ha disminuido. En la actualidad se admite que, entre otras sustancias, la adenosina, una molécula que funciona como neuromodulador y se encuentra en muchas regiones del cerebro, cumple esos criterios (para una revisión en español sobre la adenosina y el proceso homeostático del sueño, ver CarúsCadavieco y de Andrés, 2012).
La adenosina se genera en las neuronas y en los astrocitos (Halassa y cols., 2009) como resultado del catabolismo del ATP (trifosfato de adenosina), que es la molécula que emplean las células para impulsar sus reacciones químicas, por lo que la formación y liberación de adenosina al espacio extracelular está directamente relacionada con el gasto energético (Lloyd y cols., 1993), que además en el cerebro es un 30% mayor durante la vigilia que durante el sueño (Basheer y cols., 2004). Las cantidades elevadas de adenosina, por lo tanto, podrían estar señalando un desequilibrio homeostático relacionado con el gasto energético generado durante la vigilia susceptible de ser recuperado durmiendo. A continuación vamos a repasar brevemente los experimentos que condujeron a identificar la adenosina como uno de los sustratos fisiológicos del proceso homeostático del sueño.
En primer lugar se sabía que la aparición de ondas delta por unidad de tiempo en el EEG, denominada “potencia espectral de las ondas delta” o “potencia delta”, aumentaba durante el rebote de sueño NREM al dejar dormir a las ratas tras haber estado privadas de sueño durante unas horas (Tobler y Borbérly, 1990).
Recordemos que las ondas delta aparecen en la fase de sueño NREM profundo. Este aumento en potencia delta constituye un buen indicador de la mayor intensidad del sueño tras un período prolongado de vigilia y, por lo tanto, de la acción del proceso homeostático. A continuación se demostró que la administración a ratas de laboratorio de un agonista farmacológico de los receptores A1 de adenosina, es decir, un compuesto químico con unos efectos sobre el cerebro similares a los de la adenosina, reproducía fielmente el efecto de la privación de sueño sobre la potencia delta al permitir dormir a los animales (Benington, Kodali y Heller, 1995), de manera que los animales dormían profundamente, como si hubiesen estado privados de sueño, por lo que se propuso que el incremento en la acumulación o liberación de adenosina podría constituir uno de los sustratos fisiológicos del proceso S u homeostático del sueño.
Y finalmente se demostró que la concentración de adenosina extracelular en el prosencéfalo basal (PrB), medida mediante microdiálisis en gatos, aumentaba en función del tiempo que éstos pasaban despiertos y privados de sueño, y disminuía lentamente cuando dormían (Porkka-Heiskanen y cols., 1997).
Se conocen varios tipos de receptores de adenosina, pero aquí mencionaremos únicamente los A1 y A2A, pertenecientes ambos al tipo de receptores metabotrópicos. Los receptores A1 de adenosina son inhibidores de la actividad neuronal al estar acoplados a mecanismos que hiperpolarizan la membrana y se encuentran distribuidos por muchas regiones dentro y fuera del sistema nervioso central, mientras que los receptores A2A son excitadores o activadores al estar acoplados a mecanismos que despolarizan la membrana, y su distribución está más restringida a algunas regiones dentro del cerebro (Sebastiao y Ribeiro, 2009). Si la adenosina es una sustancia entre cuyas funciones está impulsar el sueño de forma proporcional al gasto energético generado en el cerebro durante la vigilia, es lógico suponer que a través de los receptores A1, inhibidores, la adenosina actúe sobre regiones del cerebro implicadas en impulsar la vigilia, mientras que su acción excitadora mediante los receptores A2A se produciría sobre regiones implicadas en impulsar el sueño.
En este sentido, se ha encontrado en ratas privadas de sueño un incremento en los receptores A1 de adenosina en el prosencéfalo basal (PrB), (Basheer y cols., 2007); Oishi y cols., (2008), han encontrado que la administración de adenosina en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo (TM) incrementa el sueño en ratas, efecto que se abole completamente si se bloquean los receptores A1 en esa región. Las neuronas del PrB y del TM son impulsoras de la vigilia. Otro grupo de neuronas implicadas en la vigilia cuya actividad se ha demostrado que puede ser inhibida por la acumulación de adenosina actuando a través de los receptores A1 es el de neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral (Rai y cols., 2010). Estos datos confirman que la adenosina podría estar inhibiendo las neuronas de centros nerviosos implicados en el mantenimiento de la vigilia actuando a través de sus receptores A1.
Los efectos activadores de la adenosina a través de sus receptores A2A sobre estructuras nerviosas impulsoras del sueño se han investigado principalmente en el núcleo ventrolateral del área preóptica del hipotálamo (VLPO), que es una región crucial para la inducción del sueño. En esta línea, Scammell y cols. (2001) observaron que la administración a ratas de un agonista farmacológico de los receptores A2A de adenosina, una sustancia por lo tanto con efectos sobre ese receptor similares a los de la adenosina, incrementaba la actividad de las neuronas del VLPO, y Gallopin y cols. (2008), trabajando in vitro con tejido nervioso procedente del VLPO de ratas, encontraron que un grupo de neuronas de este núcleo se activaba por la acción excitadora de la adenosina a través de sus receptores A2A. En otro estudio (Morairty y cols., 2004) se ha propuesto que uno de los mecanismos para inducir el sueño mediado por la adenosina podría consistir en desinhibir las neuronas del VLPO. También hay un estudio que indica que la administración de un agonista del receptor A2A en la región del puente en el tronco del encéfalo, relacionada con el inicio del sueño REM, aumentó el tiempo que los ratones del experimento pasaron en sueño NREM y REM (Coleman, Baghdoyan y Lydic, 2006).
En conjunto estos estudios indican que la adenosina extracelular, cuya concentración aumenta en función de la prolongación de la vigilia y por lo tanto es un indicador de la presión homeostática para dormir, estaría facilitando el sueño mediante su acción excitadora a través de los receptores A2A en centros impulsores del sueño y, a la vez, inhibiendo la vigilia mediante su acción inhibidora sobre centros nerviosos impulsores de la vigilia a través de los receptores A1.
Es interesante que la cafeína del café o la teofilina del té, que son las drogas más frecuentemente utilizadas por la humanidad y pertencen al grupo de estimulantes denominado metilxantinas, funcionan como antagonistas de la adenosina, y sus efectos sobre el sueño parecen depender principalmente de que bloquean los receptores A2A del cerebro (Huang y cols., 2005; Lazarus y cols., 2011).
2. El núcleo supraquiasmático dirige el proceso circadiano del ciclo sueño-vigilia
El modelo de dos procesos postula que, en interacción con el proceso S u homeostático gobernado por la adenosina que acabamos de estudiar, un proceso de ritmo circadiano, o proceso C, controlaría la distribución temporal diaria de los períodos de sueño y vigilia de acuerdo con el período de actividad de cada especie, diurno como en el caso de los humanos, o nocturno como en el caso de las ratas.
En el organismo se observan diferentes procesos que ocurren de forma rítmica al compás marcado por el movimiento de rotación de nuestro planeta que, excepto en las regiones polares, da lugar a las noches y los días en intervalos de 24 horas. Esos ritmos diarios del organismo se denominan “ritmos circadianos”, que significa de alrededor de un día, y se estudian, junto con otros ritmos de diferentes períodos, por una rama de la biología en constante desarrollo denominada “cronobiología” (Halberg, 1969; Hastings, Maywood y Reddy, 2008). Uno de los procesos con ritmo circadiano más evidente es el ciclo entre el sueño y la vigilia. En ratas y otros animales de experimentación, y también en humanos voluntarios, se ha demostrado que los ritmos circadianos de actividad y descanso se pueden mantener en condiciones constantes de iluminación u oscuri20 dad durante semanas, lo cual indica la existencia de un mecanismo interno, que funcionaría como un reloj, capaz de señalar el transcurso del día y la noche en ausencia de señales externas, si bien en esas condiciones estos ritmos (que en estas circunstancias se denominan “ritmos libres”) tienden a ser un poco más largos que un día, de alrededor de 24,5 o 25 horas, lo cual estaría indicando a su vez que el reloj interno ha de sincronizarse diariamente con alguna señal externa, cuyo período sea de 24 horas, para ponerse en hora con precisión. Las señales para sincronizar los ritmos endógenos con los ritmos exógenos geológicos o de otra naturaleza se denominan “zeitgebers” en la jerga de la cronobiología, y el zeitgeber más potente para sincronizar los ritmos circadianos con el día y la noche es la luz solar de la mañana (Khalsa y cols., 2003).
Desde los años 70 del siglo XX se sabe que la organización de los ritmos circadianos en el organismo —el reloj circadiano— depende de la actividad del núcleo supraquiasmático del hipotálamo (NSQ). El NSQ consiste en un par de estructuras pequeñas y compactas situadas encima del quiasma óptico en la región anterior de la zona medial del hipotálamo y contiene solo unas cincuenta mil neuronas en humanos (Swabb, Fliers y Partiman, 1985) y unas veinte mil en ratas (Güldner, 1983) cuya frecuencia de disparo sigue un ritmo circadiano que se mantiene incluso en preparaciones in vitro de cortes del tejido (Guillette y Tischkau, 1999). La actividad de las neuronas del NSQ es el marcapasos que organiza la distribución temporal diaria de procesos como la temperatura corporal, la alimentación o la secreción de algunas hormonas, constituye el reloj maestro que controla las oscilaciones rítmicas de otros relojes periféricos ubicados en casi todos los tejidos del organismo y controla el ritmo circadiano y la distribución temporal diaria entre la vigilia y el sueño (Moore, 2007).
Schwartz y Gainer (1977) mostraron que el NSQ de ratas estaba más activo durante el día que por la noche midiendo mediante autorradiografías la glucosa radiactiva que habían consumido sus células, y además observaron que si durante la noche se exponía a las ratas a una luz intensa, el NSQ se activaba, mientras que no se desactivaba si durante las horas diurnas las ratas eran mantenidas en un espacio sin iluminar (ver la figura 11).
Estos autores sugirieron que el efecto activador de la iluminación sobre el NSQ podía estar mediado por la vía retino hipotalámica, que se origina en las células ganglionares de la retina y transmite información al NSQ y a otras regiones. Esa suposición se ha revelado correcta, y en la actualidad se admite que el ritmo circadiano del NSQ se sincroniza diariamente mediante la luz solar de la mañana que actúa sobre un tipo especial de células ganglionares de la retina denominadas células ganglionares fotosensibles, que son fotorreceptores diferentes de los conos y los bastones (Berson, 2003). Estos fotorreceptores, que envían sus señales al NSQ a través de la vía retino hipotalámica, emplean como fotopigmento una proteína de la retina sensible a la intensidad de la luz denominada melanopsina (Provencio y cols., 2000).
La idea de la existencia de un ritmo endógeno en el NSQ mantenido por un mecanismo interno de generación de pulsos para medir el tiempo se demostró a partir de experimentos como el que se resume a continuación. Existe una cepa mutante de hamsters cuyos ritmos circadianos libres están reducidos a 22 horas en los animales heterocigóticos para esa mutación y a 20 horas en los homocigóticos. Ralph y colaboradores (1990) lesionaron el NSQ en hamsters mutantes, con ritmos libres de 20 y 22 horas, y en hamsters normales con ritmos de un poco más de 24 horas, y observaron que los ritmos cíclicos de actividad y descanso de todos los animales lesionados se habían perdido. Después trasplantaron a los animales lesionados tejido de NSQ procedente de fetos pertenecientes a una cepa diferente de la suya, bien a una de las dos cepas mutantes o a la cepa normal sin mutación, y observaron que en todos los casos se recuperaba el ritmo circadiano de 20, 22 o 24 horas de actividad del animal donante, no del receptor. Este experimento sugiere que el mecanismo de las neuronas del NSQ para medir el tiempo es de naturaleza genética. Los detalles de ese mecanismo se han ido conociendo y se presentan resumidos en el cuadro 2.
La función de la transcripción/traducción de los genes que se explica en el cuadro 2 es la generación del ritmo circadiano, pero además se ha demostrado que su expresión en el NSQ puede verse afectada por la exposición de los animales a la luz intensa (Shigeyoshi, 1997), lo cual indicaría su implicación también en la sincronización del reloj circadiano.
La lesión del NSQ de las ratas genera un patrón aleatorio de sueño y vigilia a lo largo del día y de la noche que consiste en períodos cortos de sueño interrumpidos por períodos cortos a su vez de vigilia y actividad, pero los animales continúan estando despiertos y durmiendo la misma cantidad total de horas de sueño REM y NREM que antes de la lesión (Ibuka y Kamamura, 1975). Cuando las lesiones se han practicado en los NSQ de monos ardilla (Saimiri sciureus), una especie diurna de primates, además de la desaparición del ritmo circadiano normal de sueño y vigilia como en las ratas, se ha observado que los animales lesionados permanecían menos tiempo despiertos a lo largo del día que los controles no lesionados, principalmente porque los períodos cortos de vigilia se veían interrumpidos por caídas en sueño ligero. Sin embargo la cantidad total de tiempo en las fases profundas de sueño N3 y REM no varió con las lesiones (Edgar, Dement y Fuller, 1993; ver figura 10). De esos resultados los autores concluyeron que la actividad del NSQ estaría impulsando la vigilia en momentos específicos del día y representaría, por tanto, el sustrato fisiológico del proceso circadiano en el modelo de dos procesos (figura 14).
2.1. La secreción nocturna de melatonina está gobernada por el NSQ y contribuye a sincronizar el reloj circadiano
La melatonina es una hormona producida por la glándula pineal cuya secreción al torrente sanguíneo está activa por la noche e inhibida por el día en todos los vertebrados, tanto en los diurnos como en los nocturnos (Reiter, 1993). Señala, por tanto, la duración de los períodos de oscuridad e interviene en la regulación de los ciclos circadianos y estacionales de los animales.
La producción y liberación de melatonina a la sangre está controlada por un circuito multisináptico cuyas señales comienzan en el NSQ que, a su vez, recibe la señal hormonal de la melatonina procedente de la glándula pineal (ver figura 15). La melatonina actúa también sobre la adenohipófisis y la liberación de gonadotropinas, lo cual podría explicar su implicación en los ritmos estacionales de los que depende la conducta reproductora en muchos mamíferos (Reppert, Weaver y Ebisawa, 1994).
La melatonina administrada durante las horas de luz inhibe la actividad del NSQ de los ratones y puede adelantar o retrasar ligeramente su fase de actividad circadiana (Liu y cols., 1997), y en otros mamíferos también se ha demostrado que afecta al reloj circadiano (Pévet y cols., 2002) por lo que esta hormona ha recibido una gran atención por parte de la medicina del sueño y la cronobiología como posible tratamiento de los trastornos por alteraciones del ritmo circadiano. En este sentido, se ha investigado la posibilidad de utilizar melatonina o algún agonista farmacológico como señal para adelantar o retrasar el ciclo circadiano y permitir así recuperar un ritmo de sueño y vigilia acorde con el día y la noche cuando, por circunstancias diversas como viajes, cambios de turno de trabajo, etcétera, ese ritmo se distorsiona. Estas investigaciones han hecho bastante popular la utilización de melatonina como regulador del sueño y, aunque los resultados distan de ser definitivos (Buscemi y cols., 2006), los hay que indican, por un lado, que la administración de melatonina puede producir somnolencia en distintas horas del día, y en ese caso funcionaría como hipnótico o facilitador del sueño, y por otro lado, que su administración como cronobiótico, es decir, como señal para facilitar la sincronización del proceso circadiano del sueño con el día y la noche, ha mostrado cierta capacidad para adelantar y retrasar algunas horas el reloj circadiano (Arendt y Skene, 2005). Para adelantar el reloj circadiano y poder dormir antes, se administra la melatonina en una dosis de unos 5 mg un poco antes de que el nivel de esta comience a subir de forma natural, es decir en las últimas horas de la tarde, y para retrasar el reloj y poder estar en vigilia más tiempo por la noche y despertar más tarde por la mañana, se administra la misma dosis cuando el nivel endógeno de melatonina está bajando, es decir, un poco antes del amanecer. En ambos casos se trata de alargar el pico máximo de melatonina en la dirección de tiempo que interesa que ocupe el sueño.