Mientras que los representantes del neoplatonismo ejercerían su influencia sobre todo en Oriente Próximo, donde las obras de la filosofía clásica serían traducidas al árabe, al hebreo y al latín, la filosofía platónico-agustiniana dominaría el pensamiento medieval en Occidente durante toda la Alta Edad Media (siglos V-XI). El reencuentro con la filosofía clásica no se produciría hasta el final de este periodo, con la expansión de la cultura árabe y el acceso a dichas traducciones. El naturalismo de Aristóteles, que empezó a difundirse durante la Baja Edad Media (siglos XI-XV), resultaba en principio incompatible con el dogma eclesiástico, la concepción cristiana de la inmortalidad del alma humana y la meditación introspectiva como fuente del conocimiento. Sus textos se vieron así sometidos a importantes transformaciones e interpretaciones. La filosofía desarrollada en ese contexto, que intentaba precisamente comprender la revelación religiosa del cristianismo desde las nuevas perspectivas que esas obras aportaban, recibió el nombre de Escolástica (que remite a las «escuelas» monásticas y catedralicias, predecesoras de las primeras universidades). Filosofía y teología iban así de la mano, buscando la compatibilidad entre fe y razón.
El apogeo de la Escolástica tuvo lugar en torno al siglo XIII, un momento especialmente importante en el plano de la reflexión teológica, con nombres como San Buenaventura (1221-1274) o Santo Tomás de Aquino (1224-1274). Mientras que el primero, con una dimensión mística, subordinaba el trabajo filosófico a la búsqueda de lo divino, el segundo apostará por una relativa autonomía de la filosofía.
En el mundo islámico, tras una primera huella de neoplatonismo, el alma se había seguido estudiando fundamentalmente desde una perspectiva naturalista, combinando la filosofía aristotélica con la medicina romana tardía, como la de Galeno (129-216 d. C.). Siguiendo de cerca el planteamiento de Aristóteles y sus comentaristas islámicos, y en contra de la idea platónico-agustiniana del cuerpo como tumba o prisión del alma, Santo Tomás definirá el alma humana como la forma del cuerpo. Sigue también la clasificación aristotélica de las facultades del alma, manteniendo la distinción entre alma vegetativa, sensitiva y racional, si bien se cuidó más de introducir aspectos que separaban al ser humano del animal, incorporando algunos matices importantes que otorgaban al primero un mayor control racional. Asimismo, se aleja de la noción de «intelecto agente» planteada por los comentaristas islámicos de Aristóteles, que lo habían identificado, influidos por el neoplatonismo, con la divinidad. En su lugar, Santo Tomás devuelve el «intelecto agente» al alma humana, haciendo del conocimiento un producto activo del pensamiento humano y no un don de la iluminación divina. Con este desplazamiento, Santo Tomás restringe la razón humana al conocimiento del mundo de la naturaleza. Según él, a Dios sólo podemos conocerlo o bien por la revelación sobrenatural que nos transmite la Iglesia, o bien infiriéndolo a partir de sus efectos, de su obra en el mundo. Aunque Santo Tomás trató de conciliar razón y revelación, introduciendo la perspectiva naturalista en el seno del cristianismo platónico tradicional, al separar el conocimiento del mundo (la filosofía) del conocimiento de Dios (la teología) también sentó las bases para el futuro conflicto entre razón y fe, con el que dará comienzo la filosofía moderna.