14.3. Adicciones a sustancias

Estimulantes

La forma más rápida y consistente de llevar las sustancias hasta el cerebro es fumándolas (cuando son compatibles con esta vía) y es como si se administrara mediante bolo intraarterial/intracarótida vía absorción inmediata a lo largo de la extensa área del pulmón. Cuanto más rápido entra la droga en el cerebro, más fuertes son sus efectos de refuerzo por la activación de DA fásica, el tipo relacionado con la recompensa y la saliencia.

Por otro lado, tomados a bajas dosis no son reforzadores, sino agentes terapéuticos para tratamiento. Los estimulantes administrados en liberación lenta actúan para "afinar" los circuitos cerebrales ineficientes con una actuación sobre el córtex prefrontal, reforzando la activación de la dopamina tónica para la motivación y la atención y reduciendo los impulsos e hiperactividad, a la vez que permite una activación de dopamina fásica para el aprendizaje y la conducta.

Con el abuso a largo plazo, las neuronas dopaminérgicas dejan de responder al elemento de refuerzo primario (droga, comida, juego,...) y comienzan a responder al estímulo condicionado (es decir, la visión de la droga, la puerta del frigorífico, el casino de juego). Las respuestas condicionadas subyacen a las ansias por el consumo y al uso compulsivo y el aumento de dopamina migra al estriado dorsal.

La dopamina está relacionada con la motivación. La búsqueda de droga se convierte en el impulso motivacional cuando se desarrolla adicción, así, el sujeto adicto tiene estimulación cuando busca droga, pero se muestra apático cuando participa en actividades que no tienen relación con drogas.

Altas dosis de estimulantes pueden provocar temblores, labilidad emocional, inquietud, irritabilidad, pánico y conducta estereotipada repetitiva. A dosis repetitivas incluso más altas, los estimulantes pueden inducir paranoia y alucinaciones, con hipertensión, taquicardia, irritabilidad ventricular, hipertermia, y depresión respiratoria. En sobredosis, pueden provocar fallo cardiaco agudo, apoplejía y convulsiones.

El metilfenidato, la anfetamina y la cocaína son inhibidores del transportador de dopamina (DAT) y del transportador de norepinefrina (NET). La cocaína también inhibe el transportador de serotonina (SERT) y es también un anestésico local.

Aunque no hay tratamientos aprobados para los adictos a estimulantes, en el futuro podría haber una vacuna para la cocaína que elimine la droga antes de que llegue al cerebro. Teóricamente, también sería posible administrar intravenosamente la forma de acción prolongada de la enzima cocaína esterasa que destruye la cocaína antes de que produzca los efectos de refuerzo.

La naltrexona, un antagonista μ-opioide aprobado para el tratamiento de la adicción a opioides y al alcohol, también está siendo investigada para pacientes con adicción estimulante.

La buprenorfina, un opioide sintético usado para el tratamiento del dolor y para la adicción a opioides, estimula como agonista parcial tanto los receptores μ- como los κ-opioides y puede disminuir el uso de cocaína en adictos a opioides.

Nicotina

Fumar cigarrillos constituye un sistema de administración de nicotina. Por desgracia, también se administran carcinógenos y otras toxinas que dañan el corazón, los pulmones y también otros tejidos. Por lo que se refiere a su psicofarmacología, la nicotina actúa directamente sobre los receptores colinérgicos nicotínicos. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la cocaína y la anfetamina, dado que las células dopaminérgicas de la vía mesolímbica reciben directamente el input colinérgico nicotínico, que resulta estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores incluyen elevación del estado de ánimo, la potenciación de la cognición y disminución del apetito.

Las acciones farmacológicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho más sutiles que las de la cocaína: mientras que la cocaína bloquea el transportador de DA y causa una inundación de ésta que actúa en la sinapsis dopaminérgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina inmediatamente después de unirse a ella, de modo que ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimular ya los receptores nicotínicos durante un tiempo. Por lo tanto, la estimulación de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mínima estimulación nicotínica. En lugar de la euforia más duradera y mucho más intensa de la cocaína, el placer de la nicotina es un pequeño pero deseable aumento de la sensación placentera (una mini-subida), seguida de un lento declive hasta que los receptores nicotínicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente bocanada o fuma otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacológicos de la nicotina parecen regularse en cierta medida, lo cual podría explicar por qué sus efectos son más limitados que los de la cocaína o anfetamina.

Es posible que tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptores de dopamina debido a la excesiva estimulación dopaminérgica. Sin embargo, los consumidores de nicotina podrían regular al alza sus receptores colinérgicos nicotínicos para ayudar a compensar el hecho de que la nicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cambios pueden estar relacionados con los mecanismos psicofarmacológicos que subyacen a la profunda capacidad de la nicotina de producir dependencia y abstinencia.

La dependencia de la nicotina causa un síndrome de abstinencia caracterizado por “craving” y agitación, síndrome que recuerda -aunque en una versión más benigna- al experimentado por quienes abusan de estimulantes.

La reciente disponibilidad de un sistema de administración de nicotina por medio de parches transdérmicos se ha hecho popular como medio para desintoxicarse del tabaco. La administración pulsátil de nicotina que se produce al fumar, se puede sustituir por la administración continua de un parche transdérmico, que actúa de forma similar a una infusión intravenosa continua. La idea es que los receptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma más gradual de lo que lo harían si el fumador pasara de repente a un estado de abstinencia. Además, la dosis se puede disminuir progresivamente, dependiendo de cuánta reducción pueda tolerar el fumador. El éxito de esta técnica depende de la motivación del fumador para dejarlo y del uso de asistencia psicológica complementaria y de programas de información que ayuden al fumador a sobrellevar mejor la abstinencia.

Otro método para superar el “craving” consiste en aumentar la dopamina mediante el bupropion, un inhibidor de la recaptación de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina a los ansiosos receptores D2 límbicos postsinápticos mientras éstos se adaptan a la ausencia de su “dosis” de dopamina debida a la reciente retirada de la nicotina.

Alcohol

La farmacología del alcohol está todavía escasamente definida y su mecanismo de acción es inespecífico, ya que el alcohol puede tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores. No se conocen bien ni las acciones de intoxicación aguda del alcohol ni sus efectos crónicos de dependencia, tolerancia y síndrome de abstinencia. Sin embargo, el alcohol media potenciando las acciones del complejo del receptor GABA A, que es inhibidor, es decir potencia la inhibición. y también media reduciendo las acciones del complejo del receptor NMDA, que es excitador, es decir, reduce la excitación Estos efectos pueden explicar su característica de depresor del funcionamiento del SNC, además de algunos de sus efectos tóxicos, amnésicos y atáxicos.

Además de potenciar la inhibición GABA y de reducir la excitación del glutamato, potencia los efectos eufóricos liberando opiáceos y endocannabinoides, quizás mediando así su “clímax”.

Teóricamente, las propiedades reforzantes del alcohol están mediadas por los efectos que sobre el GABA y sobre el glutamato producen en la liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico mesolímbico.

El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el “craving” por el alcohol en animales dependientes. El bloqueo de los receptores opiáceos con naltrexona en humanos alcohólicos disminuye el “craving”, y en consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia (si uno bebe mientras está tomando naltrexona, los opiáceos liberados no producen placer; entonces ¿para qué beber?. Obviamente, algunos pacientes pueden decir ¿para qué tomar naltrexona? Y recaer en el alcoholismo). Se recomienda en los primeros noventa días de abstinencia, cuando el riesgo de recaída es mayor.

El nalmefene es un antagonista opioide μ que también se está probando en alcohólicos para determinar si incrementa o no las tasas de abstinencia.

El acamprosato, un derivado del aminoácido taurina, interactúa con el receptor NMDA y quizás reduzca la hiperexcitabilidad neuronal debida a la retirada del alcohol, dando como resultado la disminución del malestar y el “craving” asociados al estado de abstinencia.

La cuestión de cómo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es compleja, y los tratamientos más efectivos siguen siendo los programas inspirados en el modelo de los “12 pasos” de Alcohólicos Anónimos.

Hipnóticos sedantes

Los hipnóticos sedantes incluyen los barbitúricos y agentes relacionados como el etclorvinol y el atinamato, el hidrato del cloral y derivados, y también derivados de la piperidindiona tales como la glutetimida y el metiprilon. Los expertos, a menudo, también incluyen el alcohol, las benzodiacepinas y los fármacos hipnóticos Z en esta clase.

El mecanismo de acción de los hipnóticos sedantes se concreta en unos moduladores alostéricos positivos (PAMs) para los receptores GABA_A. Las acciones de los hipnóticos sedantes se centran en el receptor GABA_A dentro de los circuitos de la recompensa. Las acciones moleculares de todos los hipnóticos sedantes son similares, pero las benzodiacepinas y los barbitúricos parecen funcionar en diferentes lugares y solo en algunos subtipos de receptores GABA_A. Los barbitúricos son más inseguros en caso de sobredosis que las benzodiacepinas, causan dependencia más frecuentemente, se abusa de ellos más a menudo, y producen reacciones de abstinencia más peligrosas.

Dado que las benzodiacepinas son una alternativa adecuada a los barbitúricos, los psicofarmacólogos pueden ayudar a minimizar el abuso de barbitúricos precribiéndolos con muy poca frecuencia o no haciéndolo en absoluto. En casos de abstinencia reintroducir y después ajustar progresivamente bajo estrecha supervisión clínica.

Opioides

Los opioidess actúan como los neurotransmisores liberados de las neuronas que parten desde el nucleus arcuato y se proyectan tanto al VTA como al nucleus accumbens y liberan encefalina. Los opioides endógenos actúan sobre una variedad de sutipos de receptores. Los tres subtipos más importantes son los receptores opioides μ, δ y κ. El cerebro fabrica sus propias sustancias endógenas similares a los opiáceos, a las que se denomina endorfinas (“la propia morfina del cerebro”). Son péptidos derivados de proteínas precursoras llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina. Varias partes de estas proteínas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son almacenadas en las neuronas opiáceas y presumiblemente liberadas durante la neurotransmisión para mediar en las funciones endógenas de tipo opiáceo. Sin embargo, el número exacto y la función de los opiáceos endógenos y de sus receptores, así como su papel en el alivio del dolor y otras acciones en el SNC, sigue siendo en gran parte desconocidos.

Acciones farmacológicas de las sustancias opiáceas: las acciones agudas de los fármacos o drogas opiáceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en los diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor μ. A dosis iguales o superiores a las que mitigan el dolor, los opiáceos producen euforia, lo que constituye su principal acción reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una euforia breve pero muy intensa, llamada a veces “subida”, a la que sigue una profunda sensación de tranquilidad, que puede durar varias horas, seguida a su vez de somnolencia (“cabezadas”), cambios de humor, obnubilación mental, apatía y lentitud motora. En sobredosis, estos mismos agentes actúan como depresores de la respiración y pueden incluso provocar el coma.

Administrados crónicamente, los opiáceos producen fácilmente tanto tolerancia como dependencia con bastante rapidez tras la administración crónica de la sustancia. La primera señal de que esto ocurre es la necesidad que tiene el paciente de tomar cada vez dosis más altas del opiáceo, con el fin de aliviar el dolor o de inducir la euforia deseada. A la larga puede haber muy poca distancia entre la dosis que causa euforia y la dosis tóxica. Otro signo de que se ha producido dependencia y de que los receptores opiáceos se han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las acciones agonistas, es la producción de un síndrome de abstinencia una vez que el opiáceo administrado crónicamente va desapareciendo. Los antagonistas opiáceos como la naloxona pueden precipitar un síndrome de abstinencia en personas dependientes, que se caracteriza por una sensación de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad autonómica (taquicardia y sudoración). También la piloerección (“carne de gallina”) se asocia frecuentemente a la abstinencia, especialmente cuando los opiáceos se suspenden bruscamente (“mono”).

Todo esto resulta subjetivamente tan horrible para el adicto que no se detendrá ante nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar los síntomas de abstinencia, así que, lo que empezó como una búsqueda de euforia puede acabar simplemente como un intento de evitar la abstinencia. En los primeros días de uso, abuso e intoxicación, y antes de que se completen los mecanismos neuroadaptativos que median en la sensibilización de los receptores opiáceos, la intoxicación se alterna con el funcionamiento normal. Más tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede experimentar muy poca euforia, entrando en una fase en la que los períodos sin abstinencia se alternan con otros en los que ésta sí se produce.

Los receptores opiáceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en ausencia de una toma adicional de opiáceos, lo cual puede resultar demasiado difícil de tolerar para el adicto. Es posible ayudar en el proceso de desintoxicación con la clonidina, un agonista adrenérgico alfa 2, que puede reducir los signos de hiperactividad autonómica durante el síndrome de abstinencia, o con la sustitución por otro opiáceo de administración oral, la metadona, e ir reduciéndolo poco a poco.

Es posible que la buprenorfina, un agonista parcial del receptor μ, se encuentre disponible en forma de dosis sublinguales, para sustituir a los opiáceos más fuertes e ir reduciéndola gradualmente. Se combinará con naloxona de modo que no se pueda abusar de ella por vía intravenosa.

El acetato de L-alfa-acetilmetodol (LAAM) es un opiáceo de larga duración con propiedades similares a la metadona.

Sin olvidar que los tratamientos de sustitución de agonistas se utilizan mejor en el entorno de un programa de tratamiento de mantenimiento estructura, que incluye análisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, además de servicios psicológicos, médicos y de orientación profesional intensivos.

Marihuana

Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psicoactivas, los cannabinoides, especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC. Estas sustancias fumadas interactúan con los receptores de los propios cannabinoides del cerebro para desencadenar la liberación de dopamina del sistema de recompensa mesolímbico.

Se conocen dos receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro, que se acopla a través de las proteínas G y modula la adeniciclasa y los canales iónicos; y pueden mediar no sólo en las propiedades reforzantes de la marihuana, sino también en las del alcohol) y el CB2 (en el sistema inmunitario).

Existe también un sistema cannabinoide endógeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activar funcionalmente los mencionados receptores cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las neuronas y desactivados por los sistemas de recaptación y los enzimas tanto de las neuronas como de la glía.

La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva clase química de neurotransmisores: es un lípido, concretamente un miembro de una familia de ácidos grasos de las etanolamidas. Comparte la mayor parte de las propiedades farmacológicas del THC, ya que se ve afectada por un antagonista cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A. El descubrimiento del antagonista de la marihuana abre el camino para un potencial agente terapéutico en varios tipos de abusos de drogas. Se encuentra ya en fase de ensayo clínico para la esquizofrenia.

La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes. A las dosis habituales de intoxicación produce sensación de bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de la conciencia del tiempo (incluyendo confusión del pasado con el presente), ralentización de los procesos de pensamiento, deterioro de la memoria a corto plazo y sensación de lograr un discernimiento especial. En dosis altas, puede producir pánico, delirium tóxico y, raramente, psicosis. Entre los consumidores habituales, una complicación del uso a largo plazo es la del llamado síndrome amotivacional, detectado en usuarios de grandes cantidades diarias, y se caracteriza por la aparición de una disminución del impulso y de la ambición. También se asocia con otros síntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reducción del intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de comunicación, introversión y disminución de la efectividad en las situaciones interpersonales. Los hábitos personales pueden deteriorarse, y puede darse una pérdida de la capacidad de discernimiento, e incluso, una sensación de despersonalización.

En lo que se refiere a su administración en humanos está bien documentada, aunque las cuestión de la dependencia sigue siendo polémica. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en ratones expuestos de forma crónica, desata un síndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos también se dé dependencia.

Alucinógenos

Los alucinógenos son un grupo de agentes que producen una intoxicación, a veces llamada “viaje”, asociada a cambios en las experiencias sensoriales que incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una percepción acrecentada de los estímulos externos y una conciencia también acrecentada de los pensamientos y estímulos internos. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en ausencia de confusión, y pueden ser:

• Psicodélicas: experiencia subjetiva de que, debido a una percepción sensorial intensificada, la propia mente se expande, o de que uno se halla en armonía con la humanidad o con el universo y experimenta algún tipo de experiencia religiosa.

• Psicotomimético: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es, en el mejor de los casos, superficial. Los estimulantes como la cocaína y la anfetamina imitan mucho más genuinamente la psicosis.

La intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones visuales; “estelas” visuales en las que la imagen se difumina en haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria; macropsia y micropsia; labilidad emocional y del estado de ánimo; ralentización subjetiva del tiempo; la sensación de que se oyen los colores y de que se ven los sonidos; intensificación de la percepción del sonido; despersonalización y desrealización. Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un estado de plena vigilia y lucidez.

Otros cambios pueden incluir deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad, náuseas, taquicardia, aumento de la presión arterial y aumento de la temperatura corporal. No resulta sorprendente si se compara con la lista de síntomas de un ataque de pánico, que la intoxicación por alucinógenos pueda provocar lo que se percibe como un ataque de pánico, que a menudo se denomina un “mal viaje”.

A medida que progresa la intoxicación, se puede experimentar un estado de confusión aguda denominado delirium, en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar más, llegando a una psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia.

Entre las clases de los alucinógenos comunes se incluyen:

• Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clásicos son el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), la psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina).

• Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y también están relacionados con la anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina) y otros.

• Drogas de diseño: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador de serotonina que puede llegar a destruir los terminales axónicos de serotonina. Estas drogas son estimulantes o alucinógenas y producen un estado subjetivo a veces denominado “éxtasis”, que es también como los adictos denominan simplemente a la MDMA. Entre los efectos se incluyen euforia, desorientación, confusión, incremento de la sociabilidad y una sensación de mayor empatía y discernimiento personal.

Los fármacos alucinógenos, además de la MDMA, tienen en común que interactúan como agonistas parciales de los receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinápticos serotoninérgicos.

Los alucinógenos pueden producir una increíble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Otra dimensión peculiar del abuso de los alucinógenos es la producción de flash-backs, es decir, la recurrencia espontánea de algunos de los síntomas de intoxicación, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en ausencia de una administración reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir días o meses después de la última experiencia con la droga, y al parecer hay una serie de estímulos ambientales que podrían precipitarlo. Se desconoce cuál es el mecanismo psicofarmacológico que subyace a los flash-backs, pero su fenomenología sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico y de sus receptores, relacionada con la tolerancia inversa e increíblemente duradera. También es posible que sean una forma de condicionamiento emocional.

Drogas de discoteca y otras

La feniciclidina (PCP) y la quetamina tienen acciones en las sinapsis del glutamato en el sistema de la recompensa. Ambas actúan como antagonistas de los receptores del NMDA, uniéndose a una zona en el canal de calcio.

Ambos fueron desarrollados originariamente como anestésicos. La PCP resultó inaceptable para ese uso debido a que inducía una peculiar experiencia psicotomimética/alucinatoria. Su análogo, la quetamina, relacionada con ella por su estructura y mecanismo de acción, todavía se usa como anestésico. Aunque la experiencia psicotomimética/alucinatoria es mucho menor, algunas personas abusan de la quetamina, considerada una de las “drogas de discoteca” y a la que, a veces se la denomina “K especial”. La feniciclina produce una profunda analgesia, amnesia, delirium, efectos tanto estimulantes como depresores, marcha tambaleante, lenguaje farfullante y una peculiar forma de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de intoxicación puede causar catatonia (excitación alternada de estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, desorientación y pérdida de la capacidad de juicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatura extremadamente alta, convulsiones y destrucción muscular (rabdomiolisis).

El sitio de la PCP es un sitio modulador del canal iónico en el complejo receptor de glutamato NMDA, canal de calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el calcio penetre en su interior como respuesta al glutamato. Esto puede tener un efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anestésico a dosis altas, pero psicotomimético a dosis moderadas.