8.2. Potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo

El estudio de la potenciación a largo plazo en la formación hipocámpica ha sugerido que existe un mecanismo que podría ser responsable de, al menos, algunos de los cambios sinápticos que ocurren durante el aprendizaje. Un circuito de neuronas se extiende desde la corteza entorrinal a través de la formación hipocámpica. La estimulación de alta frecuencia de los axones de este circuito fortalece las sinapsis: induce un aumento del tamaño de los PEP de las espinas dendríticas de las neuronas postsinápticas. También puede darse potenciación a largo plazo asociativa, proceso por el cual las sinapsis débiles son fortalecidas por la acción de las fuertes. De hecho, lo único que se necesita para que ocurra la PLP es que la membrana postsináptica esté despolarizada al mismo tiempo que las sinapsis están activas.

En el campo CA1, en la circunvolución dentada y en otras varias regiones del cerebro, los receptores NMDA juegan un papel especial en la PLP. Esos receptores, sensibles al glutamato, controlan los canales de calcio pero solo pueden abrirlos si la membrana ya está despolarizada. Así, la acción conjunta de la despolarización de la membrana (por ejemplo, por una espiga dendrítica producida por la actividad de las sinapsis fuertes) y la activación de un receptor NMDA produce la entrada de iones de calcio. El aumento de calcio activa diversas enzimas controladas por calcio, entre ellas la CaM-KII. Esta hace que se inserten receptores AMPA en la membrana de la espina dendrítica, aumentando así su sensibilidad al glutamato liberado por los botones terminales. Este cambio se acompaña de modificaciones estructurales de la forma de la espina dendrítica y del crecimiento de nuevas espinas, que establecen nuevas sinapsis.

La PLP puede implicar asimismo cambios presinápticos, mediante la activación de la ON-sintasa, una enzima que se encarga de la producción de óxido nítrico. Este gas soluble puede difundirse a los terminales cercanos, donde facilita la liberación de glutamato. La potenciación a largo plazo durdera requiere de síntesis de proteínas. Las moléculas “etiquetadas” existentes en las espinas dendríticas potenciadas pueden captar las proteínas que se han producido en el soma celular e incorporarlas a la sinapsis.

La depresión a largo plazo ocurre cuando una sinapsis es activada en el momento en que la membrana postsináptica está hiperpolarizada o solo ligeramente despolarizada. En el campo CA1, la PLP y la DLP se establecen mediante formas algo diferentes de receptores NMDA. Si la PLP y DLP únicamente ocurrieran en la formación hipocámpica, su descubrimiento seguiría siendo un hallazgo interesante, pero el hecho de que también se produzcan en muchas otras regiones del cerebro sugiere que juegan un importante papel en muchos tipos de aprendizaje.

Formación hipocámpica: Estructura del prosencéfalo situada en el lóbulo temporal que constituye una parte importante del sistema límbico. Incluye al hipocampo en sí (asta de Amón), la circunvolución dentada y el subículo.

Pontenciación a largo plazo (PLP): Aumento a largo plazo de la excitabilidad de una neurona ante una determinada aferencia sináptica debido a la repetitiva actividad de alta frecuencia de dicha aferencia. (Potenciación --> fortalecer).

PEP: Potencial excitador postsináptico ---> aumento ---> PLP

Población de PEP: Potencial evocado que representa los PEP de una población de neuronas.

El input básico que recibe la formación hipocámpica procede de la corteza entorrinal. Los axones de las neuronas de la corteza entorrinal penetran a través de la vía perforante y forman sinapsis con las células granulosas de la circunvolución dentada. Se sitúa un electrodo de estimulación en la vía perforante y uno de registro (para medir) en la circunvolución dentada, cerca de las células granulosas. En primer lugar se administra un único pulso de estimulación eléctrica a la vía perforante y luego se registra la población de PEP resultante en la circunvolución. La población de PEP es una medida extracelular de los PEP producidos por las sinapsis de los axones de la vía perforante con las neuronas granulosas de la circunvolución dentada.La amplitud de la primera población de PEP indica la fuerza de las conexiones sinápticas antes de que haya ocurrido la potenciación a largo plazo.

Puede inducirse estimulando los axones de la vía perforante con una salva de unas cien descargas de estimulación eléctrica, administradas en pocos segundos.

La prueba de que ha ocurrido la potenciación a largo plazo se obtiene administrando periódicamente descargas sueltas a la vía perforante y registrado la respuesta de la circunvolución dentrada. Si la respuesta es mayor que antes de la administración de estimulación de alta frecuencia, se ha producio potenciación a largo plazo.

Muchos experimentos han demostrado que la potenciación a largo plazo en secciones hipocámpicas puede seguir el principio de HEBB: cuando las sinapsis débiles y las fuertes de una misma neurona se estimulan aproximadamente al mismo tiempo, la sinapsis débil se fortalece. Este fenómeno se denomina potenciación a largo plazo asociativa, puesto que se produce debido a la asociación entre la actividad de dos grupos de sinapsis.

Si los axones se estimulan rápidamente, los PEP que originan los botones terminales se suman y la membrana postsináptica se despolariza lo suficiente para que ocurra la potenciación a largo plazo. Si los axones se estimulan lentamente, los PEP no se suman y no se da potenciación a largo plazo.

La estimulación de baja frecuencia, entonces puede desembocar en el efecto contrario: depresión a largo plazo. Varios experimentos han demostrado qu ese da un fortalecimiento sináptico cuando las moléculas del neurotransmisor se unen a receptores postsinápticos localizados en una espina dendrítica que ya está despolarizada. La estimulación de las sinápsis y la despolarización de la neurona deben ocurrir en el mismo momento para que se observe el efecto.

Por tanto, la PLP (Potenciación a largo plazo) requiere de dos suscesos:

  1. Activación de las sinapsis.
  2. Despolarización de la neurona postsináptica.

La explicación a ello, por lo menos cuando ocurre en algunas regiones del cerebro, reside en las características de un tipo muy especial de receptor del glutamato: el receptor NMDA. Tiene propiedades poco frecuentes y se encuentra en la formación hipocámpica (CA1)

Sustancia que lo activa N-metil-D-aspartato (NMDA): Este receptor NMDA es un canal iónico dependiente de voltaje y dependiente de neurotransmisor. Cuando la membrana postsináptica presenta un potencial en reposo, el Mg(2+) bloquea el canal iónico impidiendo la entrada de Calcio Ca (2+) .Cuando la membrana está despolarizada, el ión de magnesio es desalojado. Así, la adhesión del glutamato a los lugares de unión hace que los canales iónicos se abran, permitiendo que los iones de calcio entren en la espina dendrítica.

Receptor NMDA: Receptor glutamatérfico ionotrópico especializado que controla un canal de clacio habitualmente bloqueado por iones de Mg (magnesio). Está implicado en la potenciación a largo plazo. Son necesarios.

AP5: Sustancia que bloquea los receptores de NMDA, e impide que los iones de calcio penetren en las espinas dendríticas y por lo tanto se establezca la PLP.

Aunque en general solo los axones pueden producir potenciales de acción, en realidad también pueden darse en ls dendritas de algunos tipos de neuronas piramidales, entre ellas las del campo CA1 de la F. hipocámpica.

El umbral de excitación para las espigas dendríticas es bastante elevado. Por ahora observaado en las neuronas piramidales. La oleada de reflujo de la despolariazación a través del soma celular desencadena una espiga dendrítica, y esta se propaga hacia arriba hasta el tronco de la dendrita. Cada vez que una neurona piramidal descarga potenciales de acción, todas sus espinas dendríticas se despolarizan durante un corto tiempo; entonces, cuando se dan al mismo tiempo la activación sináptica y una espiga dendrítica, se fortalece la sinapsis activa. En resumen, si la actividad de las sinapsis fuertes es suficiente para desencadenar un potencial de acción en la neurona, la espiga dendrítica despolariza la membrana de las espinas dendríticas, sensibilizando así los receptores NMDA de modo que cualquier sinapsis débil activa en ese momento resulta reforzada.

Por lo tanto, las propiedades especiales de los receptores NMDA explican no solo la existencia de la potenciación a largo plazo, sino también su naturaleza asociativa.

CaM -KII Calcio calmodulina cinasa tipo II, una enzima que ha de ser activada por el calcio. Puede jugar un papel en el establecimiento de la potenciación a largo plazo.

Óxido nítrico sintasa Enzima responsible de la producción de óxido nítrico.

Los investigadores opinan que la PLP puede implicar también cambios presinápticos en sinapsis existentes, tales como un aumento de la cantidad de glutamato que liberan los botones terminales.

Una posible respuesta a ello lo aporta el descubrimiento de que una molécula sencilla, el óxido nítrico (ON) puede transmitir mensajes de una célula a otra. (Este es un gas soluble que se produce a partir del aminoácido arginina gracias a la acción de una enzima llamada óxido nítrico sintasa). (ON) dura tan solo un breve tiempo antes de ser eliminado. Si es producido en las espinas dendríticas de la formación hipocámpica se podría difundir tan solo hasta los botones terminales próximos, donde podría producir cambios relacionados con la inducción de PLP.

Es más, lo que se sugieren algunos estudios es que es un mensajero RETRÓGRADO implicado en la PLP, (que se mueve hacia atrás) mensajes enviados desde la espina dendrítica hacia atrás, a los botones terminales.

Aunque esto parece así, se opina que deben existir también otras señales, pues las modificaciones sinápticas requieren que se produzcan cambios coordinados, tanto en los elementos presinápticos como en los postsinápticos.

La PLP consta de varias fases: la de larga duración, es la que dura más de unas pocas horas, y requiere de síntesis de proteínas. La síntesis de proteínas necesaria para que se establezcan la fase más tardía de la PLP de larga duración se efectúa en el plazo de una hora de estimulación:

  1. PLP1, implica cambios casi inmediatos en la fuerza sináptica causados por la inserción de receptores AMPA. (una o dos horas)
  2. PLP2 , implica síntesis de proteínas local. Las dendritas contienen ARN mensajero que se puede convertir en proteínas.
  3. PLP3 (el más duradero) , participa en la producción de ARNm en el núcleo que luego se transporta a las dendritas, donde tiene lugar la síntesis de las proteínas. Requiere la presencia de dopamina, la cual estimula los receptores D1 existentes en las dendritas.

La PLP da lugar a dos procesos: la producción de proteínas relacionadas con la plasticidad, mediante la síntesis normal del ARNm en el núcleo de la célula, y la producción de una “etiqueta” química en las espinas dendríticas donde ha tenido lugar la PLP. Las nuevas proteínas se difunden entonces por todas las dendritas de la célula y son captadas por las etiquetas y utilizadas para estabilizar los cambios sinápticos temporales y establecer una PLP de larga duración: activación de un botón terminal libera glutamato y se une a los receptores de NMDA en membrana postsináptica.

Si la membrana es despolarizada por una espiga dendrítica, los iones de calcio entran a través de los canales controlados por los receptores NMDA y activan la CAM-KII (proteína cinasa controlada por el calcio), la CAM-KII se desplaza a la densidad postsináptica, cuasando inserción de receptores AMPA.

La PLP, a su vez, inicia rápidos cambios en la estructura sináptica y la producción de nuevas sinapsis. La entrada del calcio activa asimismo la ON (óxido nítrico sintasa enzima) dependiente del calcio, y este se difunde fuera de la espina dendrítica, de vuelta a los botones terminales. Desencadenando reacción química que aumenta la liberación de glutamato.

Por último, los tipos de PLP de larga duración (PLP2 y PLP3) requieren la presencia de dopamina y la síntesis local y remota de nuevas proteínas que estabilicen los cambios efectuados en la estructura de as sinapsis potenciadas.

Depresión a largo plazo

La estimulación de baja frecuencia de las aferencias sinápticas a una célula puede disminuir en lugar de aumentar la fuerza de sus sinapsis ---> Depresión a largo plazo (DPL) (Frecuencias por debajo de 10Hz inducen a la depresión).

Depresión a largo plazo (DLP): disminución a largo plazo de la excitabbilidad de una neurona a una aferencia sináptica determinada debido a la estimulación del botón terminal mientras la membrana postsináptica está hiperpolarizada o solo ligeramente despolarizada.

Se disminuye la cantidad de receptores AMPA en esas espinas. Estos receptores AMPA son retirados de las espinas en vesículas durante la DLP. Un detalle curioso, es que al igual que en la PLP, en el campo CA1, implica la activación de receptores NMDA, y el AP5 bloquea su establecimiento. Ello es por el aumento mayor o menor de iones de calcio intracelular activando diferentes mecanismos.

En el campo CA3 que recibe input de fibras musgosas produce una PLP que decae gradualmente a lo largo de un período de varias horas. El AP5, sustancia que bloquea los receptores NMDA e impide el establecimiento de PLP en las neuronas del campo CA1, no tiene efectos sobre la PLP en el campo CA3.