13.4. Actuación sobre la acetilcolina como tratamiento sintomático actual del Alzheimer

La acetilcolina y la base farmacológica de los tratamientos de colinesterasa para la demencia

La memoria es obviamente una de las funciones más complejas del cerebro, y en última instancia, abarca muchas vías neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. Sin embargo, actualmente sabemos que determinados trastornos interrumpen específicamente la neurotransmisión colinérgica, y que los nuevos agentes pueden potenciar la memoria en los pacientes con dichos trastornos.

La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en las neuronas colinérgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (AcCoA). La colina se obtiene a partir de la alimentación y de fuentes intraneuronales, y el AcCoA se sintetiza a partir de la glucosa en las mitocondrias de la neurona. Estos dos sustratos interactúan con el enzima colinacetiltransferasa (ChAT) para producir el neurotransmisor ACh.

La ACh es destruida por un enzima denominado acetilcolinesterasa (AChE), que convierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimas colinesterasa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). Aunque ambas pueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que están codificadas por genes diversos y poseen distribuciones tisulares y patrones de sustrato diferentes. Además la inhibición de estos dos enzimas puede producir distintos efectos clínicos.

La acetilcolina es destruida de forma demasiado rápida y completa por la AChE para que siga estando disponible para ser transportada de nuevo a la neurona presináptica, pero la colina que se forma a partir de su descomposición sí puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinérgico presináptico mediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el terminal nervioso presináptico, esta colina se puede reciclar mediante la síntesis de acetilcolina.

Hay numerosos receptores para la ACh. Los principales subtipos son los receptores colinérgicos nicotínico y muscarínico.

Los receptores nicotínicos se caracterizan por ser todos canales iónicos de acceso controlado por ligando, de inicio rápido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueados por el curare.

Los receptores de tipo muscarínico, en cambio, están acoplados a la proteína G, pueden ser excitadores o inhibidores, y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqueados por la atropina, la escopolamina y otros anticolinérgicos conocidos.

Tanto los receptores nicotínicos como los muscarínicos se dividen a su vez en numerosos subtipos de receptores, de los cuales los más conocidos son los muscarínicos. Quizá el subtipo postsináptico M1 de receptor muscarínico sea el receptor clave que media en las funciones de memoria ligadas a la neurotransmisión colinérgica en los sitios de la corteza cerebral.

Hipótesis de la deficiencia colinérgica de la amnesia en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias

Numerosas investigaciones han mostrado que la deficiencia en el funcionamiento colinérgico está ligada a una alteración de la memoria, especialmente de la MCP. Los estudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el núcleo basal de Meynert, situado en el prosencéfalo basal, es el centro cerebral más importante para las neuronas colinérgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la amígdala, y a todo el neocórtex.

Estas neuronas desempeñan el papel principal en la mediación de la formación de la memoria y en las funciones corticales “superiores” como el aprendizaje, la resolución de problemas y la capacidad de juicio.

Teóricamente, un síndrome de deficiencia colinérgica debido a una degeneración limitada del núcleo basal podría también ser responsable de los problemas de memoria a corto plazo, más limitados, asociados al envejecimiento “normal” (si es que existe tal cosa), a veces denominados deterioro cognitivo leve.

En la enfermedad de Alzheimer degeneran ya en las primeras fases y luego durante toda la evolución de la enfermedad.

Inhibidores de la colinesterasa

General

Hasta el momento, la manera más eficaz de potenciar la función colinérgica en pacientes con enfermedad de Alzheimer y mejorar la memoria ha sido la inhibición de la destrucción de ACh mediante el bloqueo de la enzima acetilcolinesterasa. Esto causa una acumulación de Ach porque esta no puede ser destruida por la acetilcolinesterasa. De ello, resultan el refuerzo de la memoria o la ralentización del declive funcional durante meses.

La situación farmacológica ideal es probable que se presente en las primeras fases de la enfermedad, cuando las neuronas postsinápticas y sus receptores colinérgicos en la corteza están todavía intactos, aun cuando el aporte colinérgico presináptico del núcleo basal de Meynert haya degenerado. Pero es difícil de diagnosticar a los pacientes en esta fase.

Otra limitación del método colinérgico de potenciación lo constituye el hecho de que, a medida que avanza la enfermedad, las neuronas postsinápticas del neocórtex degeneran, con lo que desaparecen los objetivos de la acetilcolina.

Donepecilo

Actualmente es un tratamiento de primera línea en todo el mundo, puesto que se trata del único agente diario sin hepatotoxicidad significativa y sus efectos secundarios suelen ser gastrointestinales, por lo general, transitorios. Es un agente reversible y selectivo para la acetilcolinesterasa (AChE), que no produce inhibición de la butirilcolinesterasa (BuChE), desarrollado por empresas estadounidenses y japonesas.

Rivastigmina

Este agente se halla en las últimas fases de desarrollo a cargo de una empresa suiza. Es de acción lenta, seudoirreversible (lo que significa que se revierte al cabo de unas horas), de duración intermedia y selectivo para la acetilcolinesterasa por delante de la butirilcolinesterasa. Parece tener una efectividad comparable al donepecilo.

Galantamina

Es un inhibidor de la colinesterasa muy interesante descubierto en la campanilla blanca y el narciso. Es posible que tenga un mecanismo de acción dual, combinando la inhibición de la colinesterasa con acciones nicotínicas directas que causan liberación de acetilcolina. Se están realizando las primeras pruebas en la enfermedad de Alzheimer.