Se requieren numerosos síntomas para el diagnóstico de un episodio depresivo mayor. Cada síntoma está hipotéticamente asociado con información deficientemente procesada en diversos circuitos cerebrales, con síntomas diferentes topográficamente localizados en regiones cerebrales específicas.
De acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Transtornos Mentales, un episodio depresivo mayor consiste en humor deprimido o pérdida de interés y al menos cuatro de los siguientes cambios: cambio en el apetito/peso, insomnio o hipersomnía, agitación o retraso motor, fatiga, sentimientos de culpa o de inutilidad, disfunción ejecutiva e ideación suicida.
Las alteraciones en la actividad neurona y en la eficiencia del procesamiento de la información en cada una de las áreas cerebrales, puede dar lugar a los síntomas de un episodio depresivo mayor. La funcionalidad en cada área cerebral está hipotéticamente asociada con una constelación diferente de síntomas.