Qué define a un antipsicótico como atípico?
Los antipsicóticos atípicos tienen acciones antipsicóticas equivalentes pero síntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los convencionales. Por tanto, son atípicos respecto a lo que se espera de un antipsicótico clásico.
Desde la perspectiva farmacológica, los antipsicóticos atípicos pueden ser definidos como antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos, con antagonismo del receptor de serotonina 5HT2A que acompaña al antagonismo de D2 simultáneamente.
Síntesis de la serotonina y terminación de la acción
La serotonina es también conocida como 5HT. La síntesis de la 5HT comienza cuando el aminoácido triptofano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como precursor. Dos enzimas convierten el triptófano en serotonina: primero la triptófano-hidroxilasa convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano, y entonces la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos convierte al 5-hidroxitriptófano en 5HT.
La acción de la 5HT finaliza cuando es destruida por la MAO y convertida en metabolito activo. La 5HT también tiene una bomba presináptica de transporte selectiva para la serotonina, denominada transportador serotoninérgico.
Receptores 5HT2A
Todos los receptores 5HT2A son postsinápticos, y están localizados en diversas regiones cerebrales. Cuando se localizan en las neuronas piramidalees corticales, son excitatorios, y puede, por tanto, reforzar la liberación de glutamato posterior.
Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación de dopamina en el estriado
La estimulación de 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por la serotonina hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina posterior en el estriado. Lo hace mediante estimulación de la liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la liberación de GABA inhibitorio. Así queda inhibida la liberación de dopamina desde las neuronas en el estriado.
El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno
El antagonismo 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por un antipsicótico atípico interfiere con la acción de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina vía receptores 5HT2A. Así, el antagonismo 5HT2A en el córtex hipotéticamente estimula la liberación posterior de dopamina en el estriado. Lo hace reduciendo la liberación de glutamato en el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas dopaminérgicasa. La liberación posterior de dopamina desde las neuronas en el estriado queda así deshinibida, lo que en teoría debería mitigar los síntomas extrapiramidales.
Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro también suponen un freno para la liberación de dopamina en el estriado
Los receptores 5HT2A regulan la liberación de dopamina desde las neuronas de dopamina del nigroestriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La estimulación del receptor 5HT2A por la serotonina en cualquier extremo de las neuronas de la sustancia negra hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina en el estriado. Por otro lado, el antagonismo del receptor 5HT2A por un antipsicótico atípico en estas mismas zonas hipotéticamente estimula la posterior liberación de dopamina en el estriado. Esa liberación de dopamina en el estriado debería mitigar los SEP, que en teoría son el motivo por el que los antipsicóticos con propiedades de antagonistas 5HT2A son atípicos.
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos
La seretonina reduce la liberación de dopanina desde el estriado mediante las acciones de seretonina en los distintos receptores 5HT2A. Los antipsicóticos atípicos tienen una segunda propiedad, la de bloquear los receptores 5HT2A, que tienen múltiples mecanismos para aumentar la liberación de dopamina en el estriado. El resultado deete aumento de liberación de dopamina es que la dopamina compite con los antagonistas del receptor D2 en este punto por debajo del 80% hasta el entorno del 60%, suficiente para eliminar los síntomas extrapiramidales. Esta es la hipótesis más frecuente relacionada con la explicación del mecanismo de las propiedades clínicas más relevantes propias de los antipsicóticos atípicos, concretamente unos síntomas extrapiramidales (SEP) reduciendo con acciones antipsicóticas comparables.
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico: hiperprolactinemia baja
La dopamina inhibe la liberación de prolactina a través de la estimulación de los receptores D2, mientras que la serotomina promueve la liberación de prolactina a través de la estimulación de los receptores 5HT2A. Cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsicótico atípico, la dopamina no puede seguir inhibiendo la liberación de prolactina, por lo que los niveles de prolactina aumentan. Sin embargo en el caso de un antipsicótico atípico, hay una inhibición simultánea de los receptores 5HT2A, por lo que la serotonina no puede estimular por más tiempo la liberación de prolactina.
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico: acciones antipsicóticas comparables
Un antipsicótico convencional solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través de los receptores D2, por todo el cerebro.
La constitución de una ventana terapéutica
Una forma de mostrar este fenómeno de las diferentes acciones clínicas de los antipsicóticos consiste en contrastar lo que ocurre con la unión de dopamina D2, frente a lo que ocurre cuando se administra un antipsicótico atípico que combina una potencia de bloqueo de receptores 5HT2A igual o mayor con antagonismo D2.
El agonismo parcial 5HT1A también puede hacer que un antipsicótico sea atípico
Los receptores postsinápticos 5HT2A en el córtex prefrontal son aceleradores para liberación de dopamina en el estriado
La estimulación del receptor 5HT1A en el córtex hipotéticamente estimula la posterior liberación de dopamina en el estriado, reduciendo la liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra activar la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas dopamina dopaminérgicas de esta zona. Las neuronas dopaminérgicas son así desinhibidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista 5HT2A. Esto provoca la liberación de dopamina en el estriado y mitiga así los SEP.
Los receptores 2A presinápticos del rafe también son aceleradores de la liberación de dopamina en el estriado
Los receptores presinápticos 5HT1A son autorreceptores localizados en el cuerpo celular y las dentistas, denominándose, por tanto, autorreceptores somatodendríticos. Cuando la serotonina se une a los receptores 5HT1A, provoca un corte en el flujo neuronal de 5HT, representado aquí como una disminución de la actividad eléctrica y una reducción en la liberación de 5HT en la sipnasis de la derecha.
La mayor liberación de dopamina en el estriado y la mayor reducción de SEP se puede dar cuando levantamos el pie del freno y pisamos el acelerador
Si bloquear los receptores 5HT2A es como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores 5HT1A , es como pisar el acelerador, esto podría servir para explicar por qué estas acciones que liberan dopamina desde el seriado podrían sumarse la una a la otra.
Receptores 5HT1B/D
Son autoreceptores que detectan la presencia de 5HT ocasionando un corte en la liberación 5HT y del flujo neurona de 5HT.
Receptores 5HT2C
Son postsinápticos y regulan la liberación de dopamina y de norepinefrina
Receptores 5HT3
Son postsinápticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cerebrales que a su vez regulan la liberación de una serie de neurotraasmisores, desde la propia serotonina hasta acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina.
Receptores 5HT6
Son postsinápticos y podrían ser reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de los procesos cognitivos.
Receptores 5HT7
Son postsipnáticos y son importantes reguladores de la liberación de serotonona.
El agonismo parcial D2 (DPA) hace que un antipsicótico sea atípico
Una tercera propiedad que puede hacer que un antipsicótico sea atípico es el agonizo parcial D2. Estos agentes pueden estabilizar la neurotransmisióm dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silenciosa y la plena estimulación.