Los modelos etiológicos actuales proponen efectos aditivos y/o interactivos entre múltiples genes y factores ambientales. Muchos de los factores que se han asociado al riesgo inciden en los procesos tempranos del neurodesarrollo. El estudio de estos factores ambientales ha dado lugar a la hipótesis del neurodesarrollo. Intenta explicar cómo los factores inciden sobre momentos clave de la organización histológica y estructural del SNC generando lesiones que permanecen estables. Estas lesiones atañen en última instancia a circuitos neuronales responsables de los síntomas. Esta hipótesis está basada en una serie de hallazgos:
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Elevada frecuencia de historia de exposición a noxas durante el desarrollo embrionario o de complicaciones perinatales en pacientes con esquizofrenia.
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Elevada frecuencia de signos neurológicos menores y anomalías físicas en pacientes y en población de alto riesgo.
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Anomalías estructurales y metabólicas en el cerebro de pacientes con primer episodio de esquizofrenia y sus familiares no psicóticos.
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Presencia habitual en pacientes de signos de déficit premórbidos en variables relacionadas con el rendimiento cognitivo y el funcionamiento sociolaboral y académico.
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Hallazgos neuropatológicos post mortem que orientan hacia posibles alteraciones en los procesos de organización histológica durante el neurodesarrollo.
Se han observado pequeñas malformaciones físicas: paladar hendido, baja implantación de las orejas, macroglosia, alteración de la distancia interpupilar, alteración de los dermatoglifos… Se ha relacionado con alteraciones durante el desarrollo del tubo ectodérmico. Hay mayor número de estas anomalías en pacientes con esquizofrenia que en sujetos sanos. Las personas que desarrollan esquizofrenia han presentado complicaciones obstétricas y perinatales en mayor proporción que las sanas. La preeclampsia parece ser el antecedente más asociado con la aparición de la enfermedad.
Esquizofrenia y neurovirus
El apoyo de la hipótesis de que el agente causal sea algún tipo de virus proviene de datos epidemiológicos, como la variación geográfica en la prevalencia de la esquizofrenia y la observación de que las personas con esquizofrenia presentan una variación estacional en los nacimientos (últimos meses de invierno y primavera).
La idea de que un proceso infeccioso o una respuesta inmunológica anormal sean los posibles factores causantes no es reciente. Ya Esquirol en 1845 postuló la aparición de síntomas psicóticos en casos como secuelas de epidemias. Menninger en 1919 observó brotes de encefalitis con síntomas similares a los esquizofrénicos en víctimas de la epidemia de gripe después de la primera guerra mundial. Y Lehmann-Facius 1937 sugirió una reacción inmunológica que afecta al tejido cerebral en pacientes esquizofrénicos.
La hipótesis a considerar es que la esquizofrenia es el resultado de una infección del SNC producida probablemente por un virus o como resultado de una actividad celular patógena contra el tejido del SNC originada por anticuerpos. Los investigadores que trabajan este área han propuesto algunas variaciones sobre la hipótesis básica, resumidas en las siguientes hipótesis más específicas:
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La esquizofrenia puede ser el resultado directo de una infección activa producida por un agente patogénico. El agente sería un virus. Esta apoyada en la afinidad de algunos virus por el tejido nervioso.
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Más que causar directamente un efecto citopático, las proteínas virales pueden interferir en la función del SNC de una forma más sutil. Pueden imitar a los transmisores endógenos o bloquear receptores.
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El agente causante es un virus latente que se reactiva de forma periódica.
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Secuencias retrovíricas del DNA pueden interferir en la función normal del SN y ser el agente causante.
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La causa sería una infección inicial que altera las respuestas de inmunidad.
En el futuro de la investigación son importantes los hallazgos de los estudios de imagen cerebral para localizar y precisar la patología de SNC en la esquizofrenia.
Sistema inmunitario
Los primeros estudios inmunopatológicos de la esquizofrenia habían demostrado una elevación en el número leucocitos, especialmente en la fase aguda de la enfermedad. En los 70 se señalan cambios en la forma de los leucocitos circulantes en las células de la médula ósea de los pacientes esquizofrénicos. Estos cambios también se dieron en los pacientes sin medicación también se encontraron linfocitos atípicos.
Otras alteraciones se vieron en la actividad deficitaria de subtipo de linfocitos: actividad de las células NK, porcentajes elevados de células B y porcentajes disminuidos de linfocitos T. Parece que los datos no son específicos de la esquizofrenia, y los neurolépticos pueden alterar el sistema inmunitario. Considerando las bases genéticas, pudiera ser que un trastorno hereditario del sistema inmunológico pudiera ser el responsable directo del los síntoma esquizofrénicos o que el trastorno aumentara la vulnerabilidad a las infecciones víricas.
Los antígenos de histocompatibilidad (HLA) son sustancias genéticamente determinadas que determinan la heterogeneidad de la respuesta inmune. Se podría investigar una posible asociación del sistema HLA con la esquizofrenia y su posible valor como marcador genético ligado a un hipotético gen esquizofrénico.