15.2. Neuroquímica y esquizofrenia

Neurotransmisores

Dopamina

La hipótesis de la dopamina (DA) sugiere una hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas presente en algunos esquizofrénicos. El incremento de la DA se relaciona con los síntomas positivos (alucinaciones y delirios) de la esquizofrenia. La hiperactividad podría explicarse por excesiva producción de DA, exceso de DA en la unión sináptica por alteraciones en su catabolismo y recaptación y una hiperactividad funcional de las neuronas receptoras.

Se basó en la observación de 2 hechos:

  • Eficacia de los neurolépticos (bloqueadores de los receptores dopaminérgicos) como drogas antipsicóticas, y

  • Exacerbación de los síntomas por las anfetaminas (agonistas dopaminérgicos). Hoy no existe consenso sobre cuál es el papel de DA en la esquizofrenia.

Las principales limitaciones de la formulación inicial son, por un lado, la falta de evidencia directa de un incremento en la liberación de DA. Estudios de los niveles de HVA (indicador de la actividad cerebral dopaminérgica) en el líquido cefalorraquídeo no ha dado resultados convincentes. No hay incremento de DA ni de sus metabolitos en estudios post mortem. Por otro, la DA y heterogeneidad de la esquizofrenia: la alteración dopaminérgica no puede por sí misma explicar la sintomatología tan variada de la esquizofrenia ni la diferente respuesta de los síntomas al tratamiento con neurolépticos. Sólo son eficaces con los síntomas positivos, y además también lo son con los síntomas positivos de otros trastornos como las fases maníacas de las psicosis bipolares. Carlson prefiere hablar de "Hipótesis dopamínicas de las psicosis".

La hipótesis dopaminérgica revisada propone que la esquizofrenia se asociaría a una disregulación en la transmisión dopaminérgica que origina una hiperfunción en la transmisión dopaminérgica subcortical en las proyecciones mesolímbicas (sobreestimulación de los receptores D2 y la aparición de sintomatología positiva), y una hipofunción en las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales al córtex prefrontal que originaría una hipoestimulación de los receptores D1 y la aparición de sintomatología negativa.

Las vías dopaminérgicas, desde su origen en el tallo cerebral se proyectan hacia regiones subcorticales a través de haz dopamínico mesolímbico y hacia estructuras corticales a través del haz mesocortical. La existencia de una lesión en el córtex prefrontal destruiría las aferencias hacia esa zona, provocando una hiperactividad crónica en los sistemas subcorticales que provoca los síntomas positivos, y un córtex prefrontal hipodopamínico provoca los síntomas negativos y déficits cognitivos.

Actualmente se están descubriendo interacciones entre el sistema dopaminérgico y otros sistemas de neurotransmisores.

Noradrenalina (NA)

A partir de la hipótesis de Stein y Wise de que la esquizofrenia podría explicarse por alteraciones en la transmisión noradrenérgica que conduciría a los estados de "anhedonia", varios investigadores han postulado que la noradrenalina (NA) tiene un papel importante en la esquizofrenia. Sin embargo, no hay evidencia clínica que demuestre medidas anormales de actividad NA en pacientes esquizofrénicos.

Van Kammen demostró que la concentración de NA y de su metabólito en líquido cefalorraquídeo se asociaba con recaídas en el curso clínico por la retirada de neurolépticos y con la severidad de los síntomas positivos y negativos. Concluyeron que los sistemas de NA intervienen en los estados psicóticos agudos y que sufren algún tipo de alteración durante los períodos de exacerbación de la sintomatología.

Serotonina (5-HT)

La relación entre serotonina y esquizofrenia se estableció a partir de la observación de que algunos compuestos simpaticomiméticos (LSD) tienen una estructura indólica, y su propiedad farmacológica más importante es su afinidad con los receptores serotoninérgicos que están distribuidos en regiones cerebrales con importantes funciones comportamentales, incluyendo al córtex frontal.

Se ha desarrollado una clase específica de drogas antipsicóticas atípicas que tienen un potente efecto inhibidor del receptor 5-HT2 de la serotonina. Compuestos como la clozapina y risperidona tienen propiedades clínicas únicas que algunos investigadores han atribuido a sus efectos combinados sobre los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico.

Las hipótesis para explicar el papel de la serotonina en la esquizofrenia hacen referencia a alteraciones en la función trófica de la serotonina en el neurodesarrollo, a la activación de la corteza prefrontal mediada por un receptor 5HT2A alterado o a la interacción dopamina-serotonina. La serotonina inhibe la función dopaminérgica en la corteza, el sistema límbico y el núcleo estriado, así como en las terminales dopaminérgicas del cerebro anterior y lo hace de forma directa uniéndose al receptor 5HT2A o de forma indirecta a través del GABA.

GABA

Es el neurotransmisor inhibidor más abundante en el cerebro. También se ha hipotetizado que contribuye en la patofisiología de la esquizofrenia. La hipótesis de partida es que la disminución de las concentraciones de GABA conduciría a una desinhibición del SNC. Esto está relacionado con la sintomatología aguda de la esquizofrenia. Numerosos estudios post mortem han detectado alteraciones en la actividad neuronal del GABA en pacientes esquizofrénicos. Recientes estudios apuntan a que el GABA puede actuar como modulador de la actividad dopaminérgica, más que como potenciador o supresor de las acciones de la dopamina.

Péptidos

Los primeros estudios se focalizaron en la utilización de neuropéptidos activos comportamentalmente como agentes de tratamiento, pero se ha encontrado que tienen poca eficacia clínica. En la actualidad el núcleo de su investigación en relación con la esquizofrenia radica en obtener más información sobre los neuropéptidos que interaccionan con los sistemas de dopaminérgicos.

Se ha encontrado que la colecistoquinina (CCK) funciona con las características de un neurotrasmisor o neuromodulador.

Respecto a la neurotensina (NT), se ha demostrado mediante estudios fisiológicos, anatómicos y comportamentales que interactúa con la DA. La NT se localiza con la DA en neuronas hipotalámicas e imita muchas de las acciones de las drogas antipsicóticas. El tratamiento agudo o crónico con haloperidol incrementa las concentraciones de NT en los núcleos accubens y caudado.

Otro neuropéptido de interés es la somatostatina, esta se distribuye de forma abundante en el sistema nerviosa central, con altas concentraciones en regiones subcorticales y córtex. Estimulada la liberación de DA del estríado, y la DA sucesivamente estimula la liberación de somatostatina en varias regiones. También incrementa el circuito de DA;NE;5-HT y acetilcolina.

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