15.1. Genética y esquizofrenia

La esquizofrenia es una entidad clínica compleja especialmente, que ha favorecido el desarrollo de las distintas teorías que compiten por explicar sus causas. Esta complejidad para establecer sus etilogía, deviene en parte por las dificultades para establecer un diagnóstico acertado, fundamentalmente por el carácter heterogéneo de la esquizofrenia.

Epidemiología genética

La esquizofrenia es una enfermedad familiar. La desarrolla un 1% de la población general, que se incrementa hasta un 10% entre los parientes de primer grado. La mayor proximidad en el grado de parentesco con el sujeto esquizofrénico incrementa el riesgo. Puede llegar hasta un 48% en gemelos monocigóticos.

Los estudios con familiares inducen a pensar en una transmisión genética de la esquizofrenia, pero los miembros de una familia están expuestos a las mismas influencias ambientales que el esquizofrénico. En los estudios con gemelos la tasa promedio de concordancia es del 46% para monocigóticos frente al 14% para dicigóticos. Este hecho apoya suficientemente la importancia de los factores genéticos, sin embargo, el que la concordancia no sea del 100% deja abiertos los interrogantes acerca de la importancia de los factores ambientales.

Los estudios de adopción suponen una oportunidad de estudiar por separado los factores ambientales y las influencias de la herencia. La prevalencia de esquizofrenias es significativamente mayor en los hijos de madres/padres esquizofrénicos. Estos estudios apuntan que la herencia está presente en la esquizofrenia. No se sabe qué se hereda.

Marcadores genéticos

Los marcadores genéticos son características heredadas, polimórficas y su modo de transmisión y localización cromosómica es conocido, encontrándose ante ellos los grupos sanguíneos, determinadas enzimas y los antígenos de histocompatibilidad (HLA). El sistema HLA está asociado a algunas enfermedades que tienen en su origen mecanismos de tipo autoinmune, como la diabetes mellitus.

Que estas enfermedades tengan algunas características que comparten con la esquizofrenia, llevó al estudio del sistema HLA como “marcador genético” de la esquizofrenia. Los resultados son inconsistentes. Hay menos diversidad de asociaciones cuando se consideran subtipos de esquizofrenia.

En el campo de la genética molecular, destacan los estudios de análisis de ligamento y la construcción de mapas cromosómicos de determinados genes. Consisten en detectar un gen marcador que esté próximo al gen causante de una enfermedad. Se seleccionan familias con varios individuos esquizofrénicos y se toman muestras de sangre de todos los miembros de la familia para aislar el DNA de cada muestra. El DNA se corta en segmentos y éstos se comparan en los miembros esquizofrénicos de la familia con los miembros no esquizofrénicos. Se utiliza la técnica llamada fragmentos polimórficos de restricción.

Una investigación concluyó que la existencia de un gen o genes defectuosos en un área del cromosoma 5 establecería una predisposición en algunos casos de esquizofrenia. Otras investigaciones no lo corroboran. Otros estudios sitúan las regiones en las que se encuentra ligamento significativo en los cromosomas 1q, 6p, 8p, 10p y 13q. Estas técnicas presentan ciertas limitaciones:

  • Se asume un modelo de herencia mendeliano que posiblemente no sea adecuado para la esquizofrenia.

  • La penetrancia del gen o genes de la esquizofrenia es reducida.

  • Existen fenocopias: distinta expresividad de los genes o distintas formas de presentarse la esquizofrenia.

Modelos de trasmisión genética

La esquizofrenia difiere de los trastornos mendelianos clásicos (Huntington) en al menos cuatro aspectos:

  1. La mayor parte de los trastornos mendelianos tienen una penetrancia completa. Si se hereda el “gen patógeno”, siempre se padecerá el trastorno si la persona vive durante el período de riesgo. En la esquizofrenia, la penetrancia es reducida. Un individuo puede tener un alto riesgo para la esquizofrenia y no manifestarla nunca.

  2. En la mayoría de las condiciones mendelianas, los síntomas que aparecen son causados por el gen enfermo (efecto directo). En el caso de la esquizofrenia, muchos síntomas aparecen causados por condiciones metabólicas, neurológicas o por ciertas drogas. Estos casos se llaman fenocopias.

  3. La mayoría de las condiciones mendelianas son homogéneas en su etiología. La esquizofrenia es un trastorno relativamente común y es heterogéneo. Esto significa que defectos en varios genes probablemente determinen el riesgo para formas de esquizofrenia clínicamente indistinguibles.

  4. En la mayor parte de los trastornos mendelianos hay clara discontinuidad entre individuos afectados y no afectados. Estos límites no están claros en la esquizofrenia, sino que han de considerarse los trastornos del espectro esquizofrénico: trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, psicosis atípica y trastorno esquizoide de la personalidad.

Los modelos poligénicos ofrecen un marco más amplio de investigación. Proponen que la esquizofrenia puede estar causada por una combinación de un número específico de genes en interacción y ciertos factores ambientales prenatales y postnatales. El riesgo de desarrollar la enfermedad puede estar ligado a un rasgo con una distribución continua, donde habría un umbral para la expresión clínica de la enfermedad y sólo los individuos que lo sobrepasen la manifestarían. Algunos estudios confirman que el 60% de los pacientes esquizofrénicos no tienen historia familiar de trastorno, por lo que los factores genéticos no son la única causa.

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